Η ιδιοπαθής (πρωτοπαθής) θρομβοκυττάρωση ή θρομβοκυτταραιμία, {Essential thrombocythemia (ET) or Primary thrombocytosis (PT)} είναι μία μυελοϋπερπλαστική διαταραχή αγνώστου αιτιολογίας στην οποία ο υπέρμετρος πολλαπλασιασμός των μεγακαρυοκυττάρων του μυελού των οστών, χωρίς εμφανή αιτιολογία, οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Η συχνότητα της είναι σπάνια με επίπτωση της τάξης των 1-2/100.000, με σαφή υπεροχή στις γυναίκες και μπορεί να προσβάλει ενηλίκους οποιασδήποτε ηλικίας (μέση ηλικία εκδήλωσης είναι τα 50-60 έτη) ενώ συχνά εκδηλώνεται χωρίς συμπτώματα ή διαταραχές της αιμόστασης.
Επίχρισμα περιφερικού αίματος σε ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση που δείχνει τον αυξημένο αριθμό αιμοπεταλίων Το πιο συχνό κλινικό πρόβλημα που συνοδεύει την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση είναι η θρόμβωση. Ο κίνδυνος της θρόμβωσης αυξάνεται με την ηλικία και συνήθως εκδηλώνεται σε ασυνήθιστες θέσεις, όπως η μεσεντέρια, η ηπατική ή η πυλαία φλέβα. Μερικοί ασθενείς λόγω των αγγειοκινητικών διαταραχών, εκδηλώνουν ερυθρομελαλγία (επώδυνο καύσο των άκρων χειρών που συνοδεύεται από ερύθημα), οφθαλμική ημικρανία ή παροδικές ισχαιμικές κρίσεις. Η αιμορραγία είναι λιγότερο συχνή και σχετίζεται με μία ταυτόχρονη ποιοτική διαταραχή των αιμοπεταλίων.
Η ανακάλυψη της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης συνήθως γίνεται τυχαία, σε μία ιατρική εξέταση ρουτίνας, από τον αριθμό των αιμοπεταλίων που μπορούν να φτάσουν ώς τα 2.000.000/μl. Μερικές φορές, η ανασκόπηση παλαιότερων μετρήσεων των αιμοπεταλίων θα αποκαλύψει ότι υπήρχε κάποια αύξησή τους, αλλά είχε παραβλεφθεί.
Κλινικά ευρήματα:
- Η κλινική εξέταση συνήθως είναι φυσιολογική, εκτός από την ύπαρξη ελαφράς σπληνομεγαλίας. Η μαζική σπληνομεγαλία είναι πιο χαρακτηριστική στις άλλες μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, ιδιαίτερα στη γνήσια πολυκυτταραιμία, στην ιδιοπαθή μυελοΐνωση ή στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία.
- Η αναιμία δεν είναι συνήθης αλλά ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι συχνά ελαφρά αυξημένος, συνήθως <30.000/μl, αλλά με μερικές άωρες μυελοειδείς μορφές.
- Το επίχρισμα του αίματος, αποκαλύπτει μεγάλα αιμοπετάλια, αλλά οι γιγαντιαίες αποκοκκιωμένες μορφές που ανευρίσκονται στη μυελοΐνωση δεν παρατηρούνται και η μορφολογία των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι φυσιολογική.
- Η λευκοκυτταρική αλκαλική φωσφατάση είναι είτε φυσιολογική είτε αυξημένη.
- Η μεγάλη μάζα των κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων μπορεί να εμποδίσει την ακριβή μέτρηση του καλίου του ορού (ψευδής υπερκαλιαιμία που δεν συνοδεύεται από ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες) λόγω της απελευθέρωσης του αιμοπεταλιακού καλίου κατά την πήξη του αίματος.
- Οι χρόνοι προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης είναι φυσιολογικοί, ενώ μπορεί να υπάρχουν διαταραχές της αιμοπεταλιακής λειτουργίας, όπως επιμήκυνση του χρόνου ροής και διαταραχή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.
- Ο μυελός των οστών δείχνει αύξηση του αριθμού των μεγακαρυοκυττάρων αλλά χωρίς άλλες μορφολογικές διαταραχές.
- Το χρωμόσωμα Philadelphia δεν υπάρχει, αλλά θα πρέπει να προσδιοριστεί με μοριακές εξετάσεις του περιφερικού αίματος η ύπαρξη γονιδιακής αναδιάταξης bcr / abl σε όλες τις ύποπτες περιπτώσεις ώστε να διαφοροποιηθεί από τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία.
Διάγνωση:
Πρόκειται για συχνό τύπο μυελοϋπερπλαστικού συνδρόμου του οποίου η διάγνωση τίθεται εξ’αποκλεισμού και με βάση τα διαγνωστικά κριτήρια του πίνακα που ακολουθεί:
| Διαγνωστικά κριτήρια με βάση την ταξινόμηση της WHO: |
| Αιμοπετάλια σταθερά ≥450×109/L |
| Παρουσία στο μυελό υπερπλασίας κυρίως της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς. Τα μεγακαρυοκύτταρα είναι μεγάλα και ώριμα. Η κοκκιώδης και η ερυθρά σειρά δεν παρουσιάζουν ιδιαίτερη υπερπλασία, ούτε αριστερή στροφή. |
| Απουσία κριτηρίων όπως αυτά έχουν οριστεί από την WHO για χρονία μυελογενή λευχαιμία, αληθή πολυκυτταραιμία, πρωτοπαθή μυελοϊνωση, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ή άλλο νεόπλασμα της μυελικής σειράς. |
| Παρουσία της μετάλλαξης JAK2 V617F* ή άλλης κυττταρογενετικής διαταραχής ή επί απουσίας κυτταρογενετικών διαταραχών αποκλεισμός αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης (Η μετάλλαξη JAK2 V617F ανευρίσκεται στο 50% περίπου των ασθενών με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση). |
*Πρόσφατες μελέτες έχουν εντοπίσει μια στενή συσχέτιση ανάμεσα στη μετάλλαξη V617F της JAK2 (Janus kinase 2) και τα κλασσικά bcr/abl-αρνητικά μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα, δηλαδή την αληθή πολυκυτταραιμία, την ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία και την ιδιοπαθή μυελοϊνωση. Η ίδια μετάλλαξη έχει με πολύ μικρότερη συχνότητα σε άτυπα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Η JAK2 είναι μια κυτταροπλασματική πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης με ρόλο κλειδί στη μεταβίβαση σημάτων από πολλαπλούς υποδοχείς αυξητικών παραγόντων που συμμετέχουν στην αιμοποίηση και η μετάλλαξη V617F έχει ως αποτέλεσμα τη συστατική ενεργοποίηση της κινάσης JAK2 και κατά συνέπεια ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό.
Διαφορική διάγνωση:
Η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση πρέπει να διακρίνεται από τα δευτεροπαθή αίτια (παρακάτω πίνακας) που αυξάνουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Στην αντιδραστική θρομβοκυττάρωση, ο αριθμός των αιμοπεταλίων σπανίως ξεπερνά το 1.000.000/μΙ. Φλεγμονώδη νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η ελκώδης κολίτιδα προκαλούν σημαντικές αυξήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, όπως και η χρόνια λοίμωξη.
| Αιτίες θρομβοκυττάρωσης: |
|
| Πηγή:Harrison's Principles of Internal Medicine (18e) - Chapter 108 - Polycythemia Vera and Other Myeloproliferative Diseases |
** Η θρομβοποιητίνη (TPO) είναι μια ορμόνη που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και αποτελεί την κύρια ρυθμιστική ορμόνη της διαφοροποίησης των αρχέγονων μητρικών κυττάρων και του πολλαπλασιασμού των μεγακαρυοκυττάρων, αν και κυτταροκίνες όπως η IL-6 και η IL-11 φαίνεται πως επίσης συμβάλλουν σε αυτή τη διαδικασία. Τόσο τα μεγακαρυοκύτταρα όσο και τα κυκλοφορούντα αιμοπετάλια φέρουν ειδικούς υποδοχείς (c-Mpl) για τη θρομβοποιητίνη. H ορμόνη αυτή του πλάσματος συνδέεται στους υποδοχείς της στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, ενώ ταυτόχρονα, το αδέσμευτο κλάσμα της επάγει τον πολλαπλασιασμό των μεγακαρυοκυττάρων. Με τον τρόπο αυτό, όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ελαττώνεται, τα αυξημένα επίπεδα της ελεύθερης θρομβοποιητίνης επάγουν τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των μεγακαρυοκυττάρων. Αντίστροφα, όταν τα αιμοπετάλια είναι αυξημένα, τα μειωμένα επίπεδα της αδέσμευτης θρομβοποιητίνης επιβραδύνουν την παραγωγή των μεγακαρυοκυττάρων.
Στη δευτεροπαθή θρομβοκυττάρωση, τα επίπεδα της θρομβοποιητίνης στο πλάσμα είναι υψηλά ή αδόκιμα φυσιολογικά. Η IL-6 και άλλες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες οι οποίες ενέχουν σημαντικό ρόλο στα φλεγμονώδη νοσήματα, επάγουν την αυξημένη έκφραση του αγγελιοφόρου RNA (mRNA) της θρομβοποιητίνης στο ήπαρ. Αυτό συνεπάγεται αύξηση της παραγωγής της και συνακόλουθη επιτάχυνση του ρυθμού παραγωγής των αιμοπεταλίων.
Η απουσία αυξημένου αιματοκρίτη και ερυθροκυτταρικής μάζας τη διακρίνει από τη γνήσια πολυκυτταραιμία. Αντίθετα με τη μυελοΐνωση, η μορφολογία των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι φυσιολογική, τα εμπύρηνα ερυθροκύτταρα ελλείπουν και δεν παρατηρούνται γιγάντια αποκοκκιωμένα αιμοπετάλια. Στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, το χρωμόσωμα Philadelphia θέτει τη διάγνωση.
Θεραπεία:
Ο κίνδυνος θρόμβωσης μπορεί να ελαττωθεί με τον έλεγχο του αριθμού των αιμοπεταλίων και στόχος πρέπει να είναι η διατήρησή τους κάτω από 500,000/μl. Τα αγγειοκινητικά συμπτώματα όπως η ερυθρομελαλγία και οι παραισθησίες αντποκρίνονται καλά στον έλεγχο του αριθμού των αιμοπεταλίων. Στην ασυνήθιστη περίπτωση της σοβαρής αιμορραγίας, ο αριθμός αιμοπεταλίων πρέπει να ελαττώνεται επειγόντως με την αφαίρεση αιμοπεταλίων.
Η θεραπεία της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης εξαρτάται από τον κίνδυνο για θρόμβωση που ορίζεται ως κάτωθι:
| Ασθενείς χωρίς χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου | ||
| Ασθενείς υψηλού κινδύνου | Ασθενείς χαμηλού κινδύνου | Ασθενείς ενδιαμέσου κινδύνου |
| Ηλικία > 60 ετών | Ηλικία < 40 ετών | Ηλικία 40- 60 ετών |
| Ιστορικό θρόμβωσης | ||
| Αιμοπετάλια > 1500 x 109/L | ||
Οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου δεν χρήζουν θεραπείας. Η χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης (40 - 100 mg/ημέρα από το στόμα) ενδείκνυται επί συνύπαρξης αγγειοκινητικών διαταραχών. Για τις υπόλοιπες ομάδες συνιστάται η θεραπεία ως κάτωθι:
| Θεραπεία ελάττωσης των αιμοπεταλίων για ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση: | ||
| Ηλικία | Θεραπεία 1ης γραμμής | Θεραπεία 2ης γραμμής |
| <40 ετών | Ιντερφερόνη |
Υδροξυουρία Αναγρελίδη |
| 40-75 ετών | Υδροξυουρία | Ιντερφερόνη Αναγρελίδη |
| >75 ετών | Υδροξυουρία | Αναγρελίδη Pipobroman Βουσουλφάνη Ραδιενεργός Φωσφόρος |
Η υδροξυουρία αποτελεί συνήθως θεραπεία 1ης γραμμής με θεραπευτικό στόχο αριθμούς αιμοπεταλίων ≤400x109/L σε δόση 0.5-2 g/ημέρα. Σε μερικές περιπτώσεις αυτή δεν είναι αποτελεσματική εξαιτίας της εξαρτώμενης από τη δόση ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση ασπιρίνης σε χαμηλή δόση είναι αμφιλεγόμενη.
Η αναγρελίδη(Xagrid®) σε αρχική δόση είναι 0.5 mg από το στόμα, σε 3 ή 4 δόσεις καθημερινά, αναστέλλει τον πολλαπλασιαμό και την ωρίμανση των μεγακαρυοκυττάρων οδηγώντας σε μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Το 80% των ασθενών ανταποκρίνονται στην αγωγή αυτή. Στη συνέχεια η δόση προσαρμόζεται με βάση τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 1 - 4 mg/ημέρα από του στόματος, με διάμεση τιμή δόσης συντήρησης τα 2.5 mg/ημέρα. Οι συνήθεις παρενέργειες της αναγρελίδης είναι η κεφαλαλγία, η ελαφρά αναιμία και το περιφερικό οίδημα και σε υψηλές δόσεις η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Η σύγκριση της αναγρελίδης με την υδροξυουρία σε τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες ανέδειξε ότι η υδροξυουρία υπερτερεί στον έλεγχο θρομβώσεων/αιμορραγιών, ενώ η αναγρελίδη σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ίνωσης στο μυελό και εξέλιξης σε μυελοϊνωση στα 5 χρόνια. Ο κίνδυνος επίσης αιμορραγίας από το πεπτικό είναι επίσης υψηλότερος όταν η ασπιρίνη συνδυάζεται με αναγρελίδη. Για τους λόγους αυτούς η υδροξυουρία συνιστάται ως θεραπεία 1ης γραμμής.
Η άλφα ιντερφερόνη ελέγχει τον αριθμό των αιμοπεταλίων αλλά συχνά συνοδεύεται από ενοχλητικά συμπτώματα κόπωσης και μυαλγίες αν η δόση υπερβεί τα 2 εκατομμύρια μονάδες τρεις φορές την εβδομάδα και συνιστάται, εκτός των ανωτέρω ομάδων και στην κύηση ως θεραπεία πρώτης γραμμής.
Ο ραδιενεργός φωσφόρος ενδείκνυται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης <10 έτη.
Ο αλκυλιούντας παράγοντας pipobroman είναι εγκεκριμένο στην Ευρώπη για την θεραπεία της πολυκυτταραιμίας και της ιδιουπαθούς θρομβοκυττάρωσης. Η αρχική δόση είναι 0.8-1.0 mg/kg καθημερινά από του στόματος.
Πορεία και πρόγνωση:
Η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση είναι βραδέως εξελισσόμενη νόσος και επιτρέπει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση με την μέση επιβίωση να είναι μεγαλύτερη από 15 έτη από τη διάγνώση. Η κύρια πηγή νοσηρότητας η θρόμβωση μπορεί να ελαττωθεί με τον κατάλληλο έλεγχο των αιμοπεταλίων. Αργά στην πορεία της νόσου, ο μυελός των οστών μπορεί να καταστεί ινώδης και να προκληθεί μαζική σπληνομεγαλία, μερικές φορές με σπληνικό έμφρακτο. Υπάρχει κίνδυνος 5% μετατροπής σε οξεία λευχαιμία εντός 20 ετών πιθανά σαν συνέπεια της προηγηθείσας θεραπείας παρά της ίδιας της νόσου.
Πηγή:
- Mazza, Joseph J - Manual of Clinical Hematology, 3rd Edition - Myeloproliferative Diseases - Essential Thrombocythemia.
- Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων -Πρωτόκολλα ιατρικών πράξεων και φαρμάκων- Αιματολογικά - Θεραπευτική αγωγή των κυριότερων αιματολογικών νοσημάτων.
- Current Medical Diagnosis and Treatment 2011 - Chapter 13 - Blood Disorders - Essential thrombocytosis.
- Diseases & Conditions - Medscape Reference - Essential thrombocytosis.
- Harrison's Principles of Internal Medicine (18e) -Chapter 108 - Polycythemia Vera and Other Myeloproliferative Diseases.
- Ελληνική Ρευματολογία - Συμπληρωματικό τεύχος Δεκεμβρίου 2007 - Μετεκπαιδευτικά Μαθήματα Ρευματολογίας - Φωτεινή Β. Καράσσα - Αιματολογικές διαταραχές στα ρυεματικά νοσήματα: Θρομβοπενία - Θρομβοκυττάρωση.
- Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος - Xagrid®