Μεγαλοβλαστικές αναιμίες

Print

Με τον όρο μεγαλοβλαστική αναιμία εννοούμε μία ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ιδιαίτερες μορφολογικές αλλοιώσεις των αιμοποιητικών κυττάρων οφειλόμενες κυρίως στην διαταραχή σύνθεσης του DNA και των πρωτεϊνών των κυττάρων και χαρακτηρίζεται από ασύγχρονο ωρίμανση μεταξύ του πυρήνα και του πρωτοπλάσματος των αιμοποιητικών κυττάρων καθώς και διαταραχή της κυτταρικής διαίρεσης.

Αιτία αυτών των διαταραχών είναι η έλλειψη της βιταμίνης Β12 ή του φυλλικού οξέος ή πιο σπάνια οι διαταραχές που αφορούν την σύνθεση του DNA και δεν έχουν σχέση με την βιταμίνη Β12 ή το φυλλικό οξύ.

Τροφές πλούσιες σε βιταμίνη Β12Τροφές πλούσιες σε βιταμίνη Β12

Η βιταμίνη Β12:

Η βιταμίνη Β12 συντίθεται από βακτηρίδια και μύκητες και αποτελεί βιταμίνη πρωταρχικής σημασίας στα ζώα. Τα φυτά δεν την χρειάζονται για την ανάπτυξη τους και για το λόγο αυτό η φυτική διατροφή είναι πτωχή σε βιταμίνη Β12. Οι πλουσιότερες «πηγές» βιταμίνης Β12 στον άνθρωπο είναι τροφές ζωικής προέλευσης όπως κρέας, συκώτι, γάλα, αυγά, κ.λπ.

Η βιταμίνη Β12 βρίσκεται αποθηκευμένη στον οργανισμό σε ποσότητα 2-5 mg και η ελάχιστη ημερήσια ποσότητα που συνιστάται να λαμβάνεται από τους ενήλικες είναι 1μg και από τις εγκύους 1,3-1,4 μg, ενώ μια δίαιτα «δυτικού τύπου» περιέχει 5-30 μg την ημέρα. Οι ημερήσιες απώλειες, κυρίως από τα ούρα και τα κόπρανα, είναι 1-3 μg.

Η ελαττωμένη πρόσληψη (ειδικά οι φυτοφάγοι που αποφεύγουν τις τροφές ζωικής προέλευσης) ή οι αυξημένες ανάγκες καταλήγουν σε αναιμία σε χρονικό διάστημα άνω των 2-3 ετών.

Το κοβάλτιο αποτελεί το κεντρικό άτομο της δομής της βιταμίνης Β12 και γι' αυτό λέγεται και κοβαλαμίνη. Η βιταμίνη Β12 είναι συνένζυμο απαραίτητο για δύο αντιδράσεις στον οργανισμό του ανθρώπου:

Φυσιολογικές τιμές βιταμίνης Β12
Φυσιολογική >240 pg/ml
Οριακή 170-240 pg/ml
Μειωμένη <170 pg/ml

Αποτέλεσμα της απουσίας της Β12 στην πρώτη αντίδραση είναι η παραμονή και περίσσεια στον οργανισμό της ομοκυστεϊνης όπως και η μη μετατροπή του 5-μεθυλτετραϋδροφυλλικού σε τετραϋδροφυλλικό οξύ, που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση του DNA.

Ενώ η απουσία της Β12 στη δεύτερη αντίδραση αναστέλλει τη μετατροπή του μεθυλμαλονικού το οποίο έτσι παραμένει και πιθανόν να ευθύνεται για τις νευρολογικές βλάβες που παρατηρούνται στην έλλειψη της Β12.

Η ομοκυστεϊνη και το μεθυλμαλονικό οξύ αποτελούν δυνητικά τοξικές ουσίες για τον οργανισμό και η βιταμίνη Β12 βοηθάει με την παρεμβολή της για «αποτοξίνωση». Στην έλλειψη Β12, και οι δύο ουσίες (μεθυλμαλονικό οξύ και ομοκυστεϊνη) συγκεντρώνονται στο πλάσμα και στη συνέχεια αποβάλλονται με τα ούρα.

Απορρόφηση της βιταμίνης Β12

Η απορρόφηση της βιταμίνης Β12 στο έντερο, επιτυγχάνεται σε διαφορετικά στάδια. Κατ' αρχάς η βιταμίνη Β12 δεσμεύεται στο στομάχι από μία πρωτεΐνη η οποία εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου και που ονομάζεται ενδογενής παράγων (IF). Ασθενείς με αχλωρυδρία που οφείλεται σε νεόπλασμα ή σε κακοήθη αναιμία δεν παράγουν ενδογενή παράγοντα.

Το σύμπλεγμα ενδογενής παράγων και βιταμίνη Β12 μεταφέρεται, με τη βοήθεια και των παγκρεατικών ενζύμων, στον ειλεό όπου ειδικοί υποδοχείς του βλεννογόνου του ειλεού δέχονται το σύμπλεγμα IF - Β12, δεσμεύουν τον ενδογενή παράγοντα και επιτρέπουν τη διέλευση της βιταμίνης Β12 στο αίμα. Αφού η βιταμίνη Β12 εισέλθει στο πλάσμα παραλαμβάνεται αμέσως από μία άλλη πρωτεΐνη μεταφοράς η οποία παράγεται από τα κοκκιοκύτταρα και ονομάζεται τρανσκοβαλαμίνη (TC). Το νέο σύμπλεγμα τρανσκοβαλαμίνης- Β12 δεσμεύεται στους υποδοχείς των ειδικών κυττάρων και μέσω ενδοκυτταρώσης και μετά τον αποχωρισμό της από την τρανσκοβαλαμίνη η βιταμίνη Β12 εισέρχεται στο κύτταρο για να χρησιμοποιηθεί.

Παθοφυσιολογία:

Όπως είναι γνωστό, όταν ένα κύτταρο πρόκειται να διαιρεθεί, διπλασιάζει το DNA που βρίσκεται στον πυρήνα του. Όταν η σύνθεση του DNA (όπως στην περίπτωση της μεγαλοβλαστικής αναιμίας) είναι ελλιπής, τότε επιβραδύνεται η διαίρεση του κυττάρου. Η επιβράδυνση αυτή εκδηλώνεται μορφολογικά με τη μεταβολή της υφής του πυρήνα και τη διατήρηση του μεγάλου μεγέθους του κυττάρου (φυσιολογικά ο ερυθροβλάστης όσο προχωρεί στο επόμενο στάδιο ωρίμανσης μικραίνει ως προς το μέγεθος του). Με το τρόπο αυτό στην μεγαλοβλαστική αναιμία ο ερυθροβλάστης μεταμορφώνεται στον μεγαλοβλάστη (η ονομασία προέρχεται από το μεγάλο μέγεθος του κυττάρου) που διαφέρει από αυτόν ως προς τον πυρήνα και ως προς το μέγεθος. Το γεγονός αυτό αφορά όλα τα στάδια ωρίμανσης από του προερυθροβλάστη (προμεγαλοβλάστης) μέχρι του ώριμου ερυθροβλάστη (ώριμος μεγαλοβλάστης). Όπως είναι αναμενόμενο, ο μεγαλοβλάστης του μυελού αποδίδει στην περιφέρεια μεγαλύτερο ερυθροκύτταρο από το φυσιολογικό (το μακροκύτταρο).

Η βιταμίνη B12 και το φυλλικό οξύ δεν επηρεάζουν τις λειτουργίες του πρωτοπλάσματος του κυττάρου. Για το λόγο αυτό η σύνθεση της αιμοσφαιρίνης που επιτελείται στο πρωτόπλασμα είναι φυσιολογική και προκύπτει έτσι το άλλο χαρακτηριστικό γνώρισμα του μεγαλοβλάστη, η ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα και πρωτοπλάσματος που φαίνεται για ευνόητους λόγους περισσότερο στις ωριμότερες μορφές του μεγαλοβλάστη.

Ανάλογες μορφολογικές αλλαγές παρατηρούνται στα κύτταρα της κοκκιώδους (λευκής) σειράς, άωρα και ώριμα, όπως και στα μεγακαρυοκύτταρα. Ειδικότερα από τη λευκή σειρά, χαρακτηριστική είναι η ανεύρεση των γιγαντιαίων μεταμυελοκυττάρων και ραβδοπυρήνων (όπως αναφέρθηκε προηγουμένως το μεγαλύτερο μέγεθος φαίνεται ευκολότερα εκεί που αναμένεται να έχει ελαττωθεί το μέγεθος του κυττάρου), όπως και των μεγαλυτέρων και αωρότερων από τα φυσιολογικά μεγακαρυοκυττάρων.

Ο μυελός εμφανίζει πλούσια κυτταροβρίθεια που οφείλεται στη βραδεία ωρίμανση των αιμοποιητικών κυττάρων και στην καθυστερημένη απόδοση στην περιφέρεια. Οι χαρακτηριστικές μορφολογικές αλλαγές των κυττάρων στο μυελό, μπορεί να αναγνωρίζονται δύσκολα όταν η μεγαλοβλαστική αναιμία είναι μικρού βαθμού, όταν συμβάλλουν και άλλοι παράγοντες για την σοβαρότητα αναιμίας όπως: σιδηροπενία, λοίμωξη, κακοήθης νόσος, αιμόλυση κ.λ.π. ή όταν προηγείται μετάγγιση αίματος ή θεραπεία με Β12 ή φυλλικό οξύ. Αποτέλεσμα των διαταραχών που συμβαίνουν στον μυελό είναι η μη αποδοτική αιμοποίηση και η αυξημένη καταστροφή ερυθροκυττάρων στην περιφέρεια. Ο θάνατος των εμπύρηνων ερυθρών (ερυθροβλαστών) στο μυελό (θάνατος εν τω γεννάσθαι) και των ερυθροκυττάρων στη περιφέρεια έχουν ως συνέπεια την αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης στο πλάσμα, την αύξηση του ουροχολινογόνου στα ούρα, την ελάττωση των απτοσφαιρινών και την αυξημένη γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH).

Αίτια έλλειψης βιταμίνης Β12

Η έλλειψη της βιταμίνης Β12 συνήθως οφείλεται σε δυσαπορρόφηση. Η μοναδική διαφορετικής αιτιολογίας έλλειψη, είναι εκείνη της έλλειψης από την τροφή.

Κλινική εικόνα:

Η μεγαλοβλαστική αναιμία δεν πρέπει να θεωρείται νόσος μόνο των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Είναι νόσος στερητική που προσβάλλει όλα τα κύτταρα του σώματος και ιδιαίτερα τους ιστούς που αναπτύσσονται με ταχύ ρυθμό και για το λόγο αυτό έχουν μεγάλη ανάγκη σε σύνθεση του DNA.

Μετά το μυελό των οστών οι ιστοί που προσβάλλονται περισσότερο είναι τα επιθήλια της στοματικής κοιλότητας, του στομάχου, του λεπτού εντέρου, του αναπνευστικού, ουροποιητικού και του γενετικού συστήματος της γυναίκας. Για το λόγο αυτό τα συμπτώματα και σημεία της νόσου μπορεί να προέρχονται και από το πεπτικό σύστημα, από τη γλώσσα μέχρι και το παχύ έντερο.

Πολλές φορές η διάγνωση επιτυγχάνεται προτού να εμφανισθούν τα συμπτώματα της νόσου από τυχαία εξέταση αίματος όπου διαπιστώνεται αυξημένος μέσος όγκος ερυθρών. Όταν ο ασθενής επισκεφθεί τον ιατρό ο βαθμός αναιμίας είναι συχνά μεγάλος και αυτό γιατί ο ασθενής έχει «συνηθίσει» την αναιμία του που εγκαταστάθηκε με βραδύ ρυθμό. Τα αρχικά συμπτώματα είναι ακαθόριστα και συνίστανται σε αδυναμία, εύκολη κόπωση, ανορεξία, ακαθόριστα δυσπεπτικά ενοχλήματα όπως αίσθημα πληρώσεως, ναυτία, διάρροια κ.λ.π. Με την πάροδο του χρόνου τα ενοχλήματα αυτά επιτείνονται και διαπιστώνεται ωχρότητα με ελαφρά κίτρινη απόχρωση από τον συνδυασμό της αναιμίας και της χολερυθριναιμίας.

Σε επόμενο στάδιο ο ασθενής παραπονείται για δύσπνοια μετά κόπωση και «ταχυπαλμία». Η γλωσσίτιδα είναι συχνό εύρημα και ορισμένες φορές προηγείται από τα συμπτώματα της αναιμίας για μήνες ή και χρόνια. Η γλώσσα είναι εξέρυθρη, με λεία επιφάνεια εξαιτίας της απόπτωσης του επιθηλίου και ο ασθενής είναι δυνατόν να παραπονείται για αίσθημα καύσου ή πόνο. Πολλές φορές η γλωσσίτιδα είναι διαλείπουσα οπότε μπορεί να λείπει κατά την εξέταση, γι’ αυτό σε ύποπτες περιπτώσεις πρέπει να αναζητάται στο ιστορικό. Είναι χαρακτηριστικό ότι κατά κανόνα υποχωρεί γρήγορα στη θεραπεία με βιταμίνη Β12. Ορισμένες φορές είναι δυνατό να διαπιστώνεται με την ψηλάφηση μικρή διόγκωση του σπλήνα.

Σύμφωνα με διάφορες στατιστικές μεγάλο ποσοστό ασθενών παρουσιάζει εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα στα αρχικά στάδια της νόσου, και όλοι ανεξαίρετα οι ασθενείς στα προχωρημένα στάδια. Οι βλάβες από το νευρικό σύστημα συνίστανται σε εκφυλιστικές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας του νωτιαίου μυελού και κυρίως των οπισθίων και πλαγίων δεματίων, όπως και των περιφερικών νεύρων. Τα συμπτώματα συνήθως είναι:

Σε ορισμένες περιπτώσεις κακοήθους αναιμίας αιτία επίσκεψης του ασθενούς στον ιατρό είναι οι ψυχικές διαταραχές. Τις περισσότερες φορές είναι ήπιες όπως ανησυχία, ευερεθιστότητα, ελάττωση της μνήμης και ελαφρές διαταραχές της προσωπικότητας. Επειδή η κακοήθης αναιμία αφορά συνήθως άτομα μεγάλης ηλικίας είναι δυνατόν οι ψυχικές εκδηλώσεις να εκληφθούν ως αρχόμενη άνοια. Σπάνια (0.5-1 %) οι ψυχικές διαταραχές είναι έντονες και μάλιστα παρανοϊκού ή σχιζοφρενικού τύπου.

Η βελτίωση των ψυχικών διαταραχών μετά τη θεραπεία με βιταμίνη Β12 είναι κατά κανόνα θεαματική. Σχετικά με την κακοήθη αναιμία πρέπει να τονισθεί ότι εμφανίζει δύο μεγάλους κινδύνους:

Διάγνωση:

Η παρουσία στο περιφερικό αίμα ωοειδών μακροκυττάρων, συχνά με σημαντική ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση, αποτελεί την κύρια εικόνα του περιφερικού αίματος. Ο μέσος όγκος ερυθρών (MCV) συνήθως είναι μεγαλύτερος των 100fl (έως 130 ή και 150) εκτός εάν συνυπάρχει σιδηροπενία ή ετερόζυγη β-μεσογειακή αναιμία (στίγμα) οπότε ο MCV μπορεί να είναι φυσιολογικός και από την εξέταση της μορφολογίας των ερυθρών να παρατηρείται δίμορφος πληθυσμός.

Σε ορισμένες πάλι περιπτώσεις ο MCV μπορεί να είναι φυσιολογικός εξ αιτίας των μικροκυττάρων που προκύπτουν από την υπερβολική κατάτμηση των ελαττωματικών ερυθροκυττάρων. Περιστασιακά μπορεί να βρεθούν εμπύρηνα ερυθρά όπως και ερυθρά με βασεόφιλη στίξη που φανερώνουν τη δυσερυθροποίηση. Ο αιματοκρίτης βρίσκεται μέτρια ή και πολύ ελαττωμένος (Ht<20%) και η αναιμία είναι ορθόχρωμη. Έχουν περιγράφει και περιπτώσεις με ερυθροκύτταρα κάτω από 400.000.

Την αναιμία συνοδεύει άλλοτε άλλου βαθμού λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία με παραμορφωμένα αιμοπετάλια. Μερικά από τα ουδετερόφιλα παρουσιάζουν πολυκατάτμηση του πυρήνα (ο πυρήνας στην περίπτωση αυτή συνήθως έχει περισσότερους από πέντε λοβούς). Η μακροκυττάρωση και τα πολυκατάτμητα ουδετερόφιλα αν και μπορεί να βρεθούν σε άλλα νοσήματα παρ’ όλα αυτά όταν παρατηρούνται μαζί είναι χαρακτηριστικά της μεγαλοβλαστικής αιμοποΐησης. Τα δικτυοερυθροκύτταρα είναι μέσα στα φυσιολογικά όρια αλλά ελαττωμένα για το βαθμό της αναιμίας.

Η διάγνωση των μεγαλοβλαστικών αναιμιών θα στηριχθεί:

Η διάγνωση της μεγαλοβλαστικής αναιμίας συνεχίζεται με τη διερεύνηση με την ανάλυση των επιπέδων της Β12 και του φυλλικού οξέος στον ορό του αίματος, την εξέταση του μυελού των οστών, την εξέταση της γαστρικής λειτουργίας (γαστροσκόπηση, βιοψία γαστρικού βλενογόνου) και το Schilling test (διερεύνηση απορρόφησης της βιταμίνης Β12). Στην διάγνωση της κακοήθους αναιμίας εκτός από τα παραπάνω μπορεί να αναζητηθούν στο ορό του αίματος αντισώματα έναντι του ενδογενούς παράγοντα (βρίσκονται στο 50% των ασθενών).

Θεραπεία:

Για τη θεραπεία της μεγαλοβλαστική αναιμίας από έλλειψη βιταμίνης Β12 χρειάζεται συνήθως παρεντερική χορήγηση της βιταμίνης εφόρου ζωής. Αυτό δεν ισχύει σε λίγες περιπτώσεις όπου η αιτία έλλειψη της Β12 διορθώνεται ολοκληρωτικά όπως π.χ. η ελμινθίαση από διφυλλοβόθριο, η τροπική στεατόρροια ή μία ανωμαλία του λεπτού εντέρου που διορθώνεται χειρουργικά.

Από τα σκευάσματα βιταμίνης Β12 προτιμάται η υδροξυκοβαλαμίνη που χορηγείται ενδομυϊκά σε δόση 1000 pg, δύο φορές την πρώτη εβδομάδα, και στη συνέχεια 1000 μg την εβδομάδα για 6 εβδομάδες, ώστε να αποκατασταθεί η πληρότητα των αποθηκών.

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα φαίνεται στο μυελό μέσα σε 48 ώρες από την πρώτη ένεση με τη μετάπτωση της μεγαλοβλαστικής ερυθροποίησης σε νορμοβλαστική. Στο αίμα αρχίζει να αυξάνει ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων σε 3-6 ημέρες. Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να παρατηρηθεί επικίνδυνη υποκαλιαιμία (αυξημένες ανάγκες καλίου εξαιτίας της αυξημένης αιμοποίησης), οπότε χρειάζεται θεραπεία υποκατάστασης. Εάν συνυπάρχει φλεγμονώδες νόσημα, αιμοσφαιρινοπάθεια, σιδηροπενία, υποθυρεοειδισμός ή έχει προηγηθεί μετάγγιση αίματος τότε η θεραπευτική απάντηση μπορεί να καθυστερήσει. Η αποκατάσταση της αιμοσφαιρίνης σε φυσιολογικά επίπεδα επιτυγχάνεται σε 1-2 μήνες και εξαρτάται από το βαθμό της αναιμίας.

Για να διατηρηθεί η φυσιολογική αιμοποίηση που επιτεύχθηκε, χρειάζεται η παρεντερική χορήγηση της υδροξυκοβαλαμίνης σε δόση 1000 pg κάθε 3 μήνες.

 

Αν εξαιρεθούν τα άτομα που ακολουθούν αποκλειστικά χορτοφαγική δίαιτα και εμφανίζουν διατροφική έλλειψη βιταμίνης Β12, στην πλειονότητα των περιπτώσεων με έλλειψη Β12 το κύριο αίτιο της ένδειας είναι η δυσαπορρόφησή της. Συνεπώς η αντιμετώπιση της πλειονότητας των περιπτώσεων ανεπάρκειας Β12 πρέπει να γίνεται με παρεντερική χορήγηση της βιταμίνης. Τα τελευταία χρόνια μελέτες έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση 2 mg (2000μg) Β12 ισοδυναμεί με 1mg (1000μg) παρεντερικής χορήγησης. Λόγω όμως ανάγκης διεξαγωγής περισσότερων μελετών, η από του στόματος χορήγηση Β12 πρέπει να γίνεται μόνο σε φυτοφάγους με ένδεια Β12 ή σε ασθενείς που δεν ανέχονται την παρεντερική χορήγηση Β12 υπό μορφή ενέσεων.

 

Όταν η μεγαλοβλαστική αναιμία είναι σοβαρού βαθμού (Hb<4g/dL) και η κλινική κατάσταση του ασθενούς δεν επιτρέπει την αναμονή της θεραπευτικής απάντησης με Β12, τότε μόνο αποφασίζεται μετάγγιση ερυθροκυττάρων. Τα ερυθροκύτταρα πρέπει να χορηγηθούν σε πολύ αργό ρυθμό για τον κίνδυνο της καρδιακής ανεπάρκειας που τις περισσότερες φορές συνυπάρχει με τα τόσο χαμηλά επίπεδα της αιμοσφαιρίνης. Με την έναρξη της θεραπείας ο ασθενής αισθάνεται ευεξία ήδη προτού αυξηθεί ο αιματοκρίτης εξαιτίας της σχετικής υπογλυκαιμίας, που παρατηρείται. Χαρακτηριστική είναι η βαθμιαία υποχώρηση της γλωσσίτιδας που αναφέρεται ορισμένες φορές ως αρχικό σύμπτωμα της νόσου

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν χορηγείται φυλλικό οξύ και υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β12 γιατί υπάρχει κίνδυνος να εξαντληθούν τα τελευταία πολύ λίγα αποθέματα της Β12 και να προκληθούν νευρολογικές εκδηλώσεις ή να επιδεινωθούν αυτές που υπάρχουν.

 

Πηγή: Σεϊτανίδης Β, Αντωνόπουλος Α, Χριστάκης Ι - Αναιμίες - Διάγνωση και θεραπεία

Tags: , , , , , , , ,

User Rating: 5 / 5

Star ActiveStar ActiveStar ActiveStar ActiveStar Active