Θεραπεία μεταστατικού κακοήθους μελανώματος δέρματος: Σήμερα-Αύριο

Περίληψη

Η επίπτωση του μελανώματος σε άνδρες και γυναίκες παρουσιάζει αύξηση τα τελευταία 40 χρόνια. Η διαπίστωση αυτή, διαφοροποιεί το μελάνωμα από άλλους τύπους νεοπλασματικών νόσων που χαρακτηρίζονται από τάση μείωσης της συχνότητάς τους παγκοσμίως. Οι εντυπωσιακές εξελίξεις στους τομείς της ανοσοβιολογίας και της μοριακής βιολογίας, οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων καθώς και μοριακών στοχευουσών θεραπειών, που μεταξύ άλλων, επέφεραν επανάσταση και στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα. Το 2011, η Υπηρεσία Τροφίµων και Φαρµάκων των ΗΠΑ [Food and Drug Administration (FDA)] ενέκρινε το ipilimumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του κυτταροτοξικού Τ-λεμφοκυτταρικού αντιγόνου-4 (CTLA-4) για τη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος. Έκτοτε, καινοτόμα φάρμακα διεύρυναν σημαντικά το θεραπευτικό φάσμα στην αντιμετώπιση των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα, επιδεικνύοντας σημαντική αύξηση στην συνολική επιβίωση σε πολλαπλές μελέτες. Σε αυτούς τους θεραπευτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβάνονται τα μονοκλωνικά αντισώματα pembrolizumab και nivolumab που στοχεύουν στην ανασταλτική οδό του PD-1 (programmed cell death protein 1, πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1), οι εκλεκτικοί BRAF αναστολείς vemurafenib και dabrafenib καθώς και ο αναστολέας του MEK trametinib. Νεότεροι παράγοντες και καινοτόμες θεραπείες βρίσκονται στο στάδιο κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ με άμεση προοπτική έγκρισής τους, γεγονός που οριοθετεί επιπρόσθετες προκλήσεις για τους θεράποντες Ογκολόγους. Στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκόπηση επικαιροποιούνται τα δεδομένα στην τρέχουσα θεραπευτική του μεταστατικού μελανώματος.

Λέξεις ευρετηρίου: Προχωρημένο Μελάνωμα, Ανοσοθεραπεία, Στοχεύουσα Θεραπεία

Abstract

The incidence of melanoma in both males and females continues to rise during the past 40 years despite the stable or declining trends for most cancer types. Due to the tremendous advance in immunobiology and molecular biology, breakthroughs in both immunotherapies and molecular targeted therapies have recently revolutionized the standard of care for patients with advanced melanoma. In 2011, US Food and Drug Administration (FDA) approved ipilimumab, an anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) antibody for metastatic melanoma therapy. Since then, novel drugs including antibodies to programmed cell death 1 (PD-1) such as pembrolizumab and nivolumab (both approved in 2014), selective BRAF inhibitors such as vemurafenib (approved in 2011), dabrafenib (approved in 2013); and MEK inhibitor trametinib (approved in 2013), have greatly extended the potential of immunotherapy and molecular targeted therapy for advanced melanoma. All of which have been demonstrated a significant increase in overall survival rate, and long-term benefits in multiple large clinical trials. Several new agents and novel therapies are currently under phase III clinical trials with the hope of being approved in the near future. We already entered a golden era in oncology that are providing significant survival improvement. In the meantime, new challenges for clinicians also started to emerge. In this review, we presented the existing evidence for the newest treatments for advanced melanoma, including CTLA-4, PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors and BRAF, MEK inhibitors. We also discussed the challenges of using these novel therapies, and potential solutions as well as highlighted the areas requiring further research.

Keywords: Advanced melanoma, Immunotherapy, Targeted therapy

Εισαγωγή

Η επίπτωση του μελανώματος, ανεξαρτήτως φύλου, αυξάνεται σταθερά την τελευταία τεσσαρακονταετία (1). Κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς με μελάνωμα αποτελούν οι απομακρυσμένες μεταστάσεις στο λεμφικό σύστημα αλλά και άλλα όργανα όπως ο πνεύμονας, το ήπαρ, τα οστά και ο εγκέφαλος. Η διάμεση επιβίωση του μεταστατικού μελανώματος ανέρχεται σε 6-12 μήνες ενώ το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης είναι μικρότερο του 10% με τις κλασσικές θεραπείες (2, 3). Η επιθετική βιολογική συμπεριφορά του νεοπλάσματος και η ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία, συνέτειναν στην εντατικοποίηση των προσπαθειών για πρόληψη, με εκπαίδευση του γενικού πληθυσμού σχετικά με τους κινδύνους της έκθεσης σε UV ακτινοβολία (4). Οι θεραπευτικές επιλογές ήταν ελάχιστες, μέχρι και πρόσφατα, με την dacarbazine που εγκρίθηκε το 1976 από τον FDA, να αποτελεί τη μόνη θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο μελάνωμα, με ποσοστά συνολικών ανταποκρίσεων 10-20% σε μελέτες φάσης Ι και ΙΙ, χωρίς ξεκάθαρο όφελος συνολικής επιβίωσης (5-7). Μεταγενέστερα, η προσπάθεια χορήγησης υψηλής δόσης ιντερλευκίνης-2 (IL-2), απέφερε ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης 13-16%, και δεν ευδοκίμησε περαιτέρω ως θεραπεία εκλογής λόγω του προφίλ τοξικότητας του φαρμάκου και της ένδειας δεδομένων από κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (8). Η εμπέδωση της ανοσοβιολογίας και των μοριακών σηματοδοτικών μονοπατιών στην ανάπτυξη του μελανώματος, οδήγησε στην ανάπτυξη τόσο της ανοσοθεραπείας όσο και των μοριακών στοχευουσών θεραπειών, σηματοδοτώντας μια νέα εποχή στη διαχείριση των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα. Η έγκριση το 2011 από τον FDA του μονοκλωνικού αντισώματος ipilimumab έναντι του CTLA-4, των μονοκλωνικών αντισωμάτων pembrolizumab και nivolumab έναντι του PD-1 το 2014, των εκλεκτικών BRAF αναστολέων vemurafenib (2011) και dabrafenib (2013), καθώς και του MEK αναστολέα trametinib (2013), βελτιστοποίησαν τη θεραπευτική αντιμετώπιση του προχωρημένου μελανώματος. Τα καινοτόμα αυτά φάρμακα επέδειξαν σημαντική αύξηση συνολικής επιβίωσης, διαστήματος ελεύθερου προόδου νόσου (Progression-free Survival - PFS) καθώς και μακροπρόθεσμο όφελος σε ένα ποσοστό ασθενών, συγκρινόμενα με την κλασσική χημειοθεραπεία, όπως τεκμηριώθηκε σε μεγάλης κλίμακας μελέτες. Επιπρόσθετες θεραπευτικές επιλογές όπως η adoptive T cell therapy (ACT), η chimeric antigen receptor (CARs) T cell therapy και η ογκολυτική θεραπεία με ιούς και εμβόλια, αποτελούν ενεργά αντικείμενα της έρευνας για τη θεραπεία τύπων καρκίνου –συμπεριλαμβανομένου και του προχωρημένου μελανώματος – με την προσδοκία μελλοντικών θετικών αποτελεσμάτων.

Συζήτηση

1. Ανοσοθεραπεία

Το μελάνωμα έχει βρεθεί στην αιχμή της έρευνας της ανοσο-ογκολογίας εδώ και τρεις δεκαετίες λόγω του υψηλού ρυθμού αυτόματης υποτροπής του πρωτοπαθούς όγκου (9). Το πρώτο ανοσοθεραπευτικό σκεύασμα που εγκρίθηκε για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος και κατέδειξε τη σημασία των ανοσοθεραπευτικών παρεμβάσεων σε αυτό τον τύπο καρκίνου ήταν η IL-2 (10). Η χορήγηση της σε υψηλή δόση, μολονότι συνοδεύτηκε από αυξημένη τοξικότητα (capillary leak syndrome, αρρυθμίες, νεφροτοξικότητα), απέφερε παρατεινόμενη υποχώρηση του όγκου σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης Ι και ΙΙ (11-13).

Η λειτουργία του T-κυττάρου είναι θεμελιώδης στην κυτταρική ανοσία και στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Το κλασσικό μοντέλο της ενεργοποίησης των δύο σημάτων επισυμβαίνει με την αλληλεπίδραση του υποδοχέα του Τ κυττάρου (T cell receptor -TCR) με το αντιγόνο του (πρώτο σήμα), καθώς και με την συνδιεγερτική αλληλεπίδραση μεταξύ του CD28 στην επιφάνεια του Τ κυττάρου με το συνδέτη του Β7-1 στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (14). Συνεπώς, αναγνωρισμένοι υποδοχείς με συνεργική ανασταλτική δράση (γνωστοί και ως «σημεία ανοσολογικού ελέγχου») όπως ο PD-1 και ο CTLA-4 έχουν την ικανότητα να καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα μέσω της αναστολής της υπερενεργοποίησης των Τ-κυττάρων και της αποφυγής της αυτοανοσίας (15). Το CTLA-4 εκφράζεται περίπου 48 ώρες μετά την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, προσδένεται στον Β7-1 με μεγαλύτερη συγγένεια και δρα σαν αρνητικός ρυθμιστής (ανοσολογικό «φρένο»), περιορίζοντας την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων (16). Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα με τη σειρά τους, κατά την είσοδο τους στο μικροπεριβάλλον του όγκου μεταπίπτουν σε λειτουργική αδράνεια μέσω της σύνδεσης του PD-1 με το συνδέτη του PD-L1, ο οποίος εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα (17). Επομένως, αυτοί οι αρνητικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί αποτελούν ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια της αντινεοπλασματικής δράσης των Τ-κυττάρων στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Τα νέα μονοκλωνικά αντισώματα ή αναστολείς των «σημείων ανοσολογικού ελέγχου», που σχεδιάστηκαν για να στοχεύουν τους αρνητικούς αυτούς ρυθμιστές, είναι ικανά να αποτρέψουν την ανοχή των Τ-κυττάρων και να επάγουν αποτελεσματική ανοσολογική απάντηση έναντι του όγκου. Είναι προφανές ότι το θεραπευτικό τοπίο στη διαχείριση ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα, διαφοροποιείται δραματικά.

2.1. Ipilimumab: αντι-CTLA-4 μονοκλωνικό αντίσωμα

To ipilimumab αποτελεί ένα ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένει στον CTLA-4, επάγοντας την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργικότητά τους. Το ipilimumab προσέφερε ενθαρρυντικά κλινικά αποτελέσματα, επιμηκύνοντας τη συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (MDX010-20 trial) όσο και αυτών που το έλαβαν στη πρώτη γραμμή θεραπείας (CA184-024 trial), με αποτέλεσμα να αποσπάσει έγκριση από τον FDA το 2011. Σε μελέτη φάσης ΙΙΙ, 676 ασθενείς με ανεγχείρητο μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ ή IV που είχαν λάβει χημειοθεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ipilimumab ή gp100 πεπτιδικό εμβόλιο (18). Το gp100 εμβόλιο οδήγησε στην επαγωγή της ανοσιακής απάντησης αλλά παρουσίασε περιορισμένη αντινεοπλασματική δραστικότητα (19). Το ipilimumab συνοδεύτηκε από συνολική επιβίωση 10 μηνών έναντι 6,4 μηνών στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν το εμβόλιο. Η μονοετής και διετής επιβίωση των υποβληθέντων σε θεραπεία με ipilimumab ήταν 45,6% και 23,5% αντίστοιχα, ενώ σε όσους χορηγήθηκε το εμβόλιο 23,5% και 13,7% αντίστοιχα. Αυτή ήταν η πρώτη μελέτη φάσης ΙΙΙ που κατέδειξε όφελος επιβίωσης με το ipilimumab σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα. Αργότερα, η μελέτη CA184-024 συνέκρινε τη χορήγηση του παράγοντα ως θεραπείας πρώτης γραμμής, σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα (20). Συμπεριελήφθησαν 502 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ipilimumab και dacarbazine έναντι μονοθεραπείας με dacarbazine. Ο συνδυασμός απέφερε συνολική επιβίωση της τάξης των 11,2 μηνών έναντι 9,1 μηνών στο σκέλος της μονοθεραπείας. Παράλληλα, σημειώθηκαν και υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης στο ένα (47,3% έναντι 36,3%), στα δύο (28,5% έναντι 17,9%) και στα τρία έτη (20,8% έναντι 12,2%) αντίστοιχα. Παρατεινόμενο όφελος στην επιβίωση ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα παρουσιάστηκε και από δεδομένα μιας ακόμα πρόσφατης μελέτης φάσης ΙΙΙ, με το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης να ανέρχεται στο 18,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ipilimumab και dacarbazine έναντι 8,8% αυτών που έλαβαν μόνο dacarbazine (21). Επιπρόσθετα, μια μελέτη φάσης ΙΙΙ που εξέτασε την επικουρική (adjuvant) χορήγηση ipilimumab σε ασθενείς με πλήρως εξαιρεθέν μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ και υψηλό κίνδυνο υποτροπής, συνοδεύτηκε από σημαντικά υψηλότερη τριετή επιβίωση ελεύθερη υποτροπής σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (46,5% και 34,8% αντίστοιχα) (22). Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση μελετών του ipilimumab, φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, ανέδειξε παρατεινόμενη επιβίωση σε ποσοστό περίπου 20%. Καταγράφηκαν μάλιστα και περιπτώσεις που η επιβίωση υπερέβη τη δεκαετία (23). Επομένως το μακροπρόθεσμο όφελος, καταδεικνύει ότι η χρήση του ipilimumab είναι ικανή να επιφέρει ύφεση της νόσου σε μια μικρή υποομάδα ασθενών. Ωστόσο, δε διατίθεται έγκριτος βιοδείκτης που να συμβάλει στην επιλογή της κατάλληλης ομάδας ασθενών. Αποτελεί συνεπώς πρόκληση για τους κλινικούς ογκολόγους, η ταυτοποίηση των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση του μονοκλωνικού αυτού αντισώματος.

2.2. Anti-PD-1 μονοκλωνικά αντισώματα: pembrolizumab & nivolumab

Η πολύτιμη κλινική εμπειρία που προέκυψε από τις μελέτες χορήγησης του ipilimumab οδήγησε γρήγορα στην ανάπτυξη των αναστολέων των «σημείων ανοσολογικού ελέγχου» PD-1/PD-L1. Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που μπλοκάρει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-1 και των συνδετών του PD-L1 και PD-L2. Σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα επέδειξε παρατεινόμενες αντικειμενικές ανταποκρίσεις (24). Το pembrolizumab έλαβε πρόωρη έγκριση από τον FDA το 2014 λόγω ικανοποιητικής αποτελεσματικότητας και ανεκτού προφίλ τοξικότητας, όπως στοιχειοθετήθηκε από τη μελέτη φάσης I KEYNOTE-001, η οποία συμπεριέλαβε 173 ανθεκτικούς σε θεραπεία με ipilimumab ασθενείς, και συνέκρινε τη χορήγηση pembrolizumab σε δόση 2mg/kg ή 10mg/kg κάθε 3 εβδομάδες (25). Ο ρυθμός συνολικής ανταπόκρισης (Overall Response Rate – ORR) και για τις δύο δόσεις ήταν 26%. Η επακόλουθη μελέτη φάσης ΙΙ (KEYNOTE-002) συνέκρινε τη χορήγηση pembrolizumab έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς που παρουσίασαν πρόοδο νόσου, με ή χωρίς θεραπεία με ipilimumab. Καταγράφηκαν ποσοστά PFS 34% (για τη δόση 2mg/kg) και 38% (για τη δόση 10mg/kg) για το σκέλος του pembrolizumab, έναντι 16% για το σκέλος των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία. Τα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης ανήλθαν σε 21% (δόση 2mg/kg) και 25% (δόση 10mg/kg) για το pembrolizumab, έναντι 4% για την ομάδα ελέγχου (26). Επομένως, το pembrolizumab παράτεινε σημαντικά το PFS συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία. Πρόσφατα, μελέτη φάσης ΙΙΙ (KEYNOTE-006) συνέκρινε απευθείας τη χορήγηση του pembrolizumab με το ipilimumab σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν βελτίωση του PFS και του ποσοστού μονοετούς επιβίωσης στο σκέλος του pembrolizumab έναντι του ipilimumab (PFS 47,3% έναντι 26,5% και μονοετής επιβίωση 74,1% έναντι 58,2% αντίστοιχα). Αναφορικά με τις τοξικότητες, το pembrolizumab χαρακτηρίστηκε από ευνοϊκότερη ανοχή σε σχέση με το ipilimumab (19,9% και 13,3% αντίστοιχα) (24).

Ένας άλλος αναστολέας του PD-1, το nivolumab, συγκρίθηκε σε τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ (CheckMate-037) έναντι της χορήγησης χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, ανθεκτικό στη θεραπεία με ipilimumab. Υψηλότερα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 σημειώθηκαν στο σκέλος του nivolumab (31,7% έναντι 10,6% και 5% έναντι 9% αντίστοιχα) (27). Μια άλλη μελέτη φάσης ΙΙΙ συνέκρινε τη χορήγηση nivolumab έναντι dacarbazine, επιδεικνύοντας βελτιωμένη μονοετή επιβίωση σε ασθενής με προχωρημένο μελάνωμα, χωρίς BRAF μετάλλαξη, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (72,9% και 42,1% αντίστοιχα). Ανοσο-σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4, σημειώθηκαν στο 11,7% των ασθενών που έλαβαν nivolumab σε σχέση με το 17,6% του σκέλους της dacarbazine (28).

2.3. Συνδυασμός αναστολέων σημείων ανοσολογικού ελέγχου (immune checkpoint inhibitors)

Οι CTLA-4 και PD-1 αναστολείς όταν χορηγήθηκαν ως μονοθεραπείες, κατέδειξαν βελτίωση στα ποσοστά επιβίωσης και οδήγησαν σε μακροπρόθεσμο κλινικό όφελος. Οι συμπληρωματικοί μηχανισμοί δράσης των CTLA-4 και PD-1 αναστολέων, ευνοούν τη δυνατότητα συνδυαστικής θεραπείας (29). Ο CTLA-4 δρα στα αρχικά στάδια της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων ενώ ο PD-1 συμβάλει στην «εξάντληση» των Τ-κυττάρων στους περιφερικούς ιστούς κατά τη δραστική τους φάση. Από πρώιμες μελέτες σε πειραματικά μοντέλα διαφάνηκε ότι οι CTLA-4 και PD-1 αναστολείς δρουν συνεργικά (30). Σε μελέτη φάσης Ι ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα, ο συνδυασμός ipilimumab με nivolumab συνοδεύτηκε από θετικά αποτελέσματα με ανεκτό προφίλ τοξικότητας (31). Πρόσφατα, μελέτη φάσης II συνέκρινε το συνδυασμό nivolumab με ipilimumab έναντι μονοθεραπείας με ipilimumab, στην πρώτη γραμμή θεραπείας, σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενο χειρισμό. Σημειώθηκαν υψηλότερα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων στο σκέλος του συνδυασμού σε σχέση με τη μονοθεραπεία τόσο σε ασθενείς με άγριο υπότυπο ΒRAF (61% έναντι 11% αντίστοιχα), όσο και σε εκείνους σε μεταλλάξεις BRAF (52% έναντι 22% αντίστοιχα) (32). Η μελέτη φάσης ΙΙΙ CheckMate-067, ανέδειξε πως ο συνδυασμός nivolumab και ipilimumab, σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία, ήταν πιο αποτελεσματικός ως προς την επιμήκυνση του PFS συγκριτικά τόσο με το ipilimumab όσο και με το nivolumab ως μονοθεραπειών ( 11,5 έναντι 2,9 και 6,9 μηνών αντίστοιχα). Το ORR ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό (57,6%) ή και τη μονοθεραπεία με nivolumab (43,7 %) συγκριτικά με όσους αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με ipilimumab (19%) (33). Ωστόσο, τα βελτιωμένα αποτελέσματα στο PFS και το ORR της συνδυαστικής θεραπείας, συνοδεύτηκαν από υψηλότερα ποσοστά παρενεργειών.

2.4. Παρενέργειες των αναστολέων σημείων ανοσολογικού ελέγχου (immune checkpoint inhibitors)

Μια νέα κατηγορία παρενεργειών, οι επονομαζόμενες ανοσο-σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι δυνατόν να επιπλέξουν την ανοσοθεραπεία. Οφείλονται κυρίως στη φλεγμονή των οργάνων που δεν ανήκουν στα συστήματα-στόχους της θεραπείας και περιλαμβάνουν την ανοσο-σχετιζόμενη δερματίτιδα, ηπατίτιδα, κολίτιδα και υποφυσίτιδα (32). Η δερματική τοξικότητα αποτελεί τη συχνότερη και ταχύτερα εμφανιζόμενη μεταξύ αυτών. Σχεδόν το 50% των ασθενών που έλαβαν ipilimumab θα εμφανίσουν εξάνθημα ή και κνησμό. Σπάνιες εκδηλώσεις δερματικής τοξικότητας όπως το σύνδρομο Sweet, μια ουδετεροφιλική δερματοπάθεια, έχουν αναφερθεί και αποδοθεί στη θεραπεία με ipilimumab (34). Στην πλειονότητά τους, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ανοσοθεραπεία είναι ήπιου βαθμού και παροδικές αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορούν να είναι σοβαρότερες έως και θανατηφόρες. Αναδρομική ανάλυση μελετών φάσης Ι έως και ΙΙΙ στις οποίες χορηγήθηκε ipilimumab, ανέδειξαν την εμφάνιση παρενεργειών σε ποσοστό 64,2% των ασθενών, εκ των οποίων ορισμένες (< 1%) ήταν θανατηφόρες (35), ενώ το 23% ήταν αρκετά σοβαρές (βαθμού 3 ή 4) (18, 20). Λιγότερο συχνά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με ipilimumab αφορούν σε όργανα όπως οι πνεύμονες [σαρκοείδωση (36) και πνευμονία (37)], οι οφθαλμοί [επισκληρίτιδα, επιπεφυκίτιδα (38) και ραγοειδίτιδα (39)], οι νεφροί [οξεία νεφρική ανεπάρκεια (40) και νεφρίτιδα του λύκου (41)], ενώ συμπεριλαμβάνουν και νευρολογικά σύνδρομα [άσηπτη μηνιγγίτιδα (42), εγκάρσια μυελίτιδα (43) και σύνδρομο Guillain-Barre (44)]. Οι αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών κατόπιν θεραπείας με αναστολείς του PD-1, είναι σπανιότερες συγκριτικά με τις αποδιδόμενες στο ipilimumab. Σε μελέτη φάσης Ι περιγράφηκε πνευμονίτιδα ως παρενέργεια της θεραπείας με PD-1 αναστολείς, η οποία κατέληξε σε τρεις θανάτους (45). Πρόσφατα, καταγράφηκαν τρεις περιπτώσεις πνευμονίτιδας, με εξέλιξη συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), σε ασθενείς που έλαβαν nivolumab (46). Η τοξικότητα η οποία εμφανίζεται ως επακόλουθο της συνδυαστικής θεραπείας CTLA-4 με PD-1 αναστολείς, συνήθως αφορά σε πολλαπλά όργανα. Σύμφωνα με τη μελέτη CheckMate-067, η συνδυαστική θεραπεία συνοδεύεται με σημαντικά υψηλότερα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 [55% έναντι 16,3% σε μονοθεραπεία με nivolumab και 27,3% σε μονοθεραπεία με ipilimumab αντίστοιχα] (33). Η γρήγορη αναγνώριση αυτών των παρενεργειών και η προσωρινή χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, συνήθως αποδίδουν χωρίς να μειώνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Χρησιμοποιούνται κατά βάση κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με ανοσο-σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Εάν αυτά δεν αποφέρουν βελτίωση των συμπτωμάτων, το infliximab έχει χρησιμοποιηθεί σε ορισμένες καταστάσεις όπως η κολίτιδα (47). Επιπρόσθετα, πολλές μελέτες έχουν αναφέρει πως η παρατεινόμενη κλινική ανταπόκριση που οφείλεται στο ipilimumab σχετίζεται με την εμφάνιση παρενεργειών (48, 49). Εντούτοις, καθώς η επίπτωση σημαντικών παρενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία με αναστολείς PD-1 είναι χαμηλή, η πιθανή συσχέτιση της αποτελεσματικότητάς τους με την παρουσία ανεπιθύμητων ενεργειών παραμένει ασαφής.

2.5. Βιοδείκτες

Η έναρξη της θεραπείας με αναστολείς PD-1 παραμένει μεγάλη πρόκληση για τους ογκολόγους, καθώς μόνο το 1/3 των ασθενών αποκρίνεται στη θεραπεία. Πρόσφατα, η αναζήτηση βιοδεικτών με στόχο την επιλογή ενός πληθυσμού ασθενών οι οποίοι είναι πιθανό να ωφεληθούν από τη χορήγηση PD-1 αναστολέων καθώς και η πρόβλεψη της κλινικής τους αποτελεσματικότητας, αποτελούν πολύ δημοφιλή ερευνητικά πεδία. Στην κατεύθυνση αυτή, έχουν ερευνηθεί εκτενώς η έκφραση των PD-1/PD-L1/PD-L2 (50), η μέτρηση των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, οι δείκτες T-λεμφοκυττάρων, τα CD8+ T-λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο (51) ή/και το μικροπεριβάλλον της φλεγμονής (52). Το μικροπεριβάλλον του όγκου φαίνεται πως αποτελεί το κύριο σημείο αλληλεπιδράσεων μεταξύ του PD-1 και των προσδετών του. Επομένως, η έκφραση του PD-1 από τα καρκινικά κύτταρα, αποτελεί πιθανότατα τον περισσότερα υποσχόμενο βιοδείκτη πρόβλεψης της απόκρισης στη θεραπεία με αναστολείς PD-1. Προηγούμενες μελέτες έχουν αποδείξει τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του PD-L1 από τα καρκινικά κύτταρα και της αντικειμενικής απόκρισης (45), εντούτοις υπάρχουν ακόμη αμφιβολίες καθώς σε επόμενες μελέτες υπονοήθηκε ότι η προγνωστική αξία της έκφρασης του PD-1 μπορεί να μην είναι τόσο ξεκάθαρη όσο είχε αρχικά περιγραφεί (50, 53, 54). Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι ακόμη και ασθενείς με αρνητική έκφραση του PD-L1 είναι δυνατόν να έχουν καλή απόκριση στη θεραπεία ή και πλήρη ύφεση της νόσου. Σύμφωνα με τη μελέτη CheckMate-067, ακόμη και σε ασθενείς με αρνητική έκφραση PD-L1 (< 5%), το διάμεσο PFS ανήλθε σε 11,2 μήνες στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας, έναντι 5,3 μηνών στη μονοθεραπεία με nivolumab και 2,8 μηνών στη μονοθεραπεία με ipilimumab αντίστοιχα (33). Επομένως, η απουσία έκφρασης του PD-L1 δε μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αξιόπιστο κριτήριο αποκλεισμού ασθενών από τη χορήγηση θεραπείας με αναστολείς PD-1. Επιπρόσθετα, δεν υπάρχει κοινά αποδεκτός ορισμός για το θετικό αποτέλεσμα της έκφρασης του PD-L1, γεγονός που περιπλέκει ακόμη περισσότερο την εδραίωσή του ως βιοδείκτη.

3. Αναστολείς της μεταγωγής σήματος: μοριακή στοχεύουσα θεραπεία

Η προοδευτική κατανόηση τόσο των μοριακών μηχανισμών ρύθμισης της κυτταρικής ανάπτυξης και του κυτταρικού θανάτου όσο και των γενετικών μεταλλάξεων στην καρκινογένεση, παράλληλα με την πρόοδο στο πεδίο της ανοσοθεραπείας, συνετέλεσαν στην ανάπτυξη των μοριακά στοχευουσών θεραπειών του προχωρημένου μελανώματος. Το μονοπάτι των MAP κινασών, το οποίο προάγει την κυτταρική ανάπτυξη, διαφοροποίηση και επιβίωση, αποτελεί ένα από τα πιο σημαντικά σηματοδοτικά μονοπάτια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του όγκου. Το μεταλλαγμένο BRAF ενεργοποιεί με συνεχή τρόπο τη δραστηριότητα της ERK, οδηγώντας στην καρκινογένεση, μέσω της αυξημένης εισόδου στον κυτταρικό κύκλο και της καταστολής της απόπτωσης (55). Οι πιο συχνές μεταλλάξεις του BRAF προκύπτουν από σημειακή μετάλλαξη της βαλίνης (V), η οποία αντικαθίσταται από γλουταμικό οξύ (E) στο κωδικόνιο 600 ( BRAF V600Ε) (56). Έχει αναφερθεί πως περίπου στο 60% των δερματικών μελανωμάτων ανιχνεύεται η μετάλλαξη BRAF V600Ε (55, 57, 58). Εξαιτίας του σημαντικού οφέλους της στοχευμένης θεραπείας του μονοπατιού των MAP κινασών στην επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα, ο FDA ενέκρινε τους BRAF αναστολείς vemurafenib και dabrafenib το 2011 και το 2013 αντίστοιχα και τον MEK αναστολέα trametinib το 2013. Οι εν λόγω αναστολείς στοχεύουν σε συγκεκριμένη μοριακή μετάλλαξη που τυχόν ανιχνεύεται στους ασθενείς, αντί να επιτίθενται σε όλα τα διαιρούμενα κύτταρα όπως οι κλασσικοί κυτταροστατικοί παράγοντες. Η μοριακή στοχεύουσα θεραπεία προάγει τις εξατομικευμένες στρατηγικές στη θεραπεία του καρκίνου. Πλέον, οι εκλεκτικοί BRAF όσο και οι συνδυασμένοι BRAF/MEK αναστολείς αποτελούν ενδεδειγμένη θεραπευτική προσέγγιση ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα και ανιχνευμένη μετάλλαξη BRAF600.

3.1. BRAF αναστολείς: vemurafenib και dabrafenib

Το vemurafenib ήταν ο πρώτος BRAF αναστολέας που απέφερε όφελος στην επιβίωση ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα. Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, το  vemurafenib συγκρίθηκε με το χημειοθεραπευτικό dacarbazine σε 675 ασθενείς με μεταστατικό μη προθεραπευμένο μελάνωμα και ταυτοποιημένη μετάλλαξη BRAF V600E. Το ORR ήταν 48% για το vemurafenib και 5% για το dacarbazine. Παράλληλα, παρατηρήθηκε σημαντική επιμήκυνση του διάμεσου PFS της τάξης των 5,3 μηνών στην ομάδα του vemurafenib έναντι 1,6 μηνών στην ομάδα του dacarbazine (59). Ένας άλλος BRAF αναστολέας, το dabrafenib, είχε παρόμοιο κλινικό όφελος σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με μη εξαιρέσιμο μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ ή ΙV. Το διάμεσο PFS υπολογίστηκε 5,1 μήνες για το dabrafenib και 2,7 μήνες για το dacarbazine (60).

3.2. MEK αναστολείς: trametinib και cobimetinib

Μία άλλη θεραπευτική στρατηγική η οποία στοχεύει στο μονοπάτι BRAF-MEK-ERK, είναι η αναστολή του ΜΕΚ. Το trametinib είναι ένας ΜΕΚ1/2 αναστολέας ο οποίος έχει επιφέρει κλινικό όφελος σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που φέρουν τη μετάλλαξη BRAF (61). To 2013, το trametinib έγινε ο πρώτος MEK αναστολέας ο οποίος εγκρίθηκε ως μονοθεραπεία για BRAF V600E/K θετικά προχωρημένα μελανώματα, βάσει του κλινικού οφέλους που καταγράφηκε στη μελέτη φάσης ΙΙΙ METRIC (61). Το διάμεσο PFS υπολογίστηκε 4,8 μήνες με το trametinib και 1,5 μήνες με τη χημειοθεραπεία. Το ORR στους 6 μήνες ήταν 81% για το trametinib και 67% για τη χημειοθεραπεία. Ένας άλλος MEK αναστολέας, το cobimetinib, εγκρίθηκε από τον FDA σε συνδυασμό με vemurafenib για τη θεραπεία ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό, θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600, μελάνωμα, σύμφωνα με τα δεδομένα της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ coBRIM (62).

3.3 Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς μεταγωγής σήματος

Η μονοθεραπεία με BRAF και MEK αναστολείς επέδειξε αξιοσημείωτη αναστολή της ανάπτυξης του όγκου και ξεκάθαρο κλινικό όφελος σε ασθενείς με BRAF μεταλλαγμένο μελάνωμα (59, 60, 63, 64). Εντούτοις, εμφανίστηκε αναπόφευκτα αντίσταση στη θεραπεία σε μικρό χρονικό διάστημα από την έναρξη της αγωγής (65). Έχει προταθεί ποικιλία μηχανισμών προκειμένου να ερμηνευτεί η αντίσταση στη θεραπεία αναστολής του BRAF, συμπεριλαμβανομένων του ομοδιμερισμού επαγόμενου από τους BRAF αναστολείς και του ετεροδιμερισμού των wild-type RAF ισομορφών, οι οποίες παραδόξως επανενεργοποιούν το μονοπάτι MAPΚ (65-67). H ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων της ανάπτυξης δευτερογενών όγκων όπως καρκινώματα από πλακώδη κύτταρα (68), κερατοακανθώματα (69), νέο πρωτοπαθές μελάνωμα (70), λευχαιμία (71) κ.α. Στοχεύοντας διαφορετικά μόρια στο ίδιο σηματοδοτικό μονοπάτι μέσω του συνδυασμού ενός BRAF και ενός MEK αναστολέα, ενδέχεται να καθυστερεί η αντίσταση στη θεραπεία, με αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της ανάπτυξης δευτερογενών νεοπλασιών και την επαγωγή της περαιτέρω εξάλειψης του όγκου. Μια πρόσφατη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ συνέκρινε το συνδυασμό dabrafenib και trametinib έναντι dabrafenib και εικονικού φαρμάκου στην πρώτης γραμμής θεραπεία ασθενών με μη-εξαιρέσιμο μεταστατικό BRAF V600-μεταλλαγμένο μελάνωμα (72). Το διάμεσο PFS ήταν 9,3 μήνες στο σκέλος του συνδυασμού συγκρινόμενο με 8,8 μήνες στην ομάδα ελέγχου. Τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων ήταν 67% στην ομάδα που έλαβε το συνδυασμό και 51% στην ομάδα ελέγχου. Μια άλλη μελέτη φάσης ΙΙΙ συνέκρινε το συνδυασμό vemurafenib και cobimetinib έναντι vemurafenib και εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν διάμεσο PFS της τάξης των 9,9 μηνών στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 6,2 μηνών στην ομάδα ελέγχου (62).

Εκτός από το μονοπάτι MAPK, η διαταραχή στη σηματοδότηση στο μονοπάτι PI3K-AKT-mTOR αποτελεί έναν ακόμα σημαντικό μηχανισμό αντίστασης στη θεραπεία με BRAF αναστολείς (73). Ενεργοποίηση του μονοπατιού PI3K-AKT συχνά συμβαίνει είτε μέσω ενεργοποιητικής μετάλλαξης στο PIK3CA, είτε μέσω αναστολής του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN (74, 75). Συνεπώς στόχευση του συγκεκριμένου μονοπατιού με PI3K, AKT ή mTOR αναστολείς οδηγεί σε μειωμένη ενεργοποίησή του, με συνοδό μείωση της ικανότητας επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων. Μελέτη φάσης Ι στην οποία εφαρμόστηκε στρατηγική διπλής θεραπευτικής στόχευσης των RAF/MEK/ERK και PI3K/AKT/mTOR σηματοδοτικών μονοπατιών, εμφάνισε αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα με αναπόφευκτο ωστόσο κόστος ως προς τις τοξικότητες (76).

4. Συνδυασμός ανοσοθεραπείας με μοριακά στοχεύουσες ή άλλες θεραπείες: πρόκειται άραγε για τον απόλυτο στόχο;

Η επιτυχημένη ανάπτυξη των δύο αυτών επιμέρους θεραπευτικών στρατηγικών στη αντιμετώπιση ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα, συνοδεύτηκε και από μερικά μειονεκτήματα. Η προσέγγιση της μοριακά στοχεύουσας θεραπείας συχνά οδήγησε σε ραγδαίες και αξιοσημείωτες ανταποκρίσεις στην πλειοψηφία των ασθενών με στοχεύουσα μετάλλαξη, ωστόσο το κλινικό όφελος ήταν παροδικό λόγω της γρήγορης εμφάνισης αντίστασης στη θεραπεία. Η χρήση BRAF αναστολέα ως μονοθεραπείας ή ο συνδυασμός BRAF και MEK αναστολέων οδήγησε σε έλεγχο της νόσου σε ποσοστό άνω του 90%, εντούτοις οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν υποτροπή μέσα σε ένα χρόνο (77). Στον αντίποδα με την ανοσοθεραπεία, μολονότι προέκυψε μακροπρόθεσμο όφελος επιβίωσης, μόνο ένα περιορισμένο ποσοστό ασθενών ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Το ipilimumab συνδυάστηκε από συνολική επιβίωση σχεδόν 20% στην τριετία (78). Οι δεύτερης γενιάς αναστολείς των «σημείων ανοσολογικού ελέγχου» PD-1 και PD-L1 μπορούν να επιτύχουν σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης με σχετικά γρήγορη έναρξη και παρατεινόμενη διάρκεια. Όσον αφορά σε ασθενείς με BRAF-μεταλλαγμένο προχωρημένο μελάνωμα, η βέλτιστη διαδοχική θεραπεία εξαρτάται από τη βαρύτητα της νόσου. Σε ασθενείς με επιθετική, υψηλού φορτίου και συμπτωματική νόσο, οι BRAF αναστολείς μπορούν να δράσουν ανακουφιστικά, ενώ σε εκείνους με ηπιότερη, χαμηλού φορτίου και ασυμπτωματική νόσο, η χορήγηση ανοσοθεραπείας προσδίδει καλύτερες πιθανότητες για μακροπρόθεσμη επιβίωση (79).

Το ενδιαφέρον ως προς το συνδυασμό μοριακά στοχευουσών θεραπειών με την ανοσοθεραπεία προϋπήρχε (80). Θεωρητικά, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα μπορούν να «συλλέξουν» τα καρκινικά αντιγόνα που απελευθερώνονται από την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων, σαν επακόλουθο της χορήγησης μοριακά στοχευουσών θεραπειών, και να τα παρουσιάσουν στα ογκο-ειδικά Τ-κύτταρα, επάγοντας την περαιτέρω αντι-νεοπλασματική ανοσιακή απάντηση. Τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούν ανασταλτικά μόρια όπως το CTLA-4 και το PD-1 εξαιτίας ενδογενών και εξωγενών μηχανισμών ανοχής. Επομένως, ο συνδυασμός αναστολέων «σημείων ανοσολογικού ελέγχου» μπορεί πιθανά να επάγει την παρατεινόμενη Τ-κυτταρική ανοσιακή απάντηση έναντι του όγκου (81). Εντούτοις, η αρχική μελέτη φάσης Ι που δοκίμασε το συνδυασμό vemurafenib με ipilimumab σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα τερματίστηκε πρόωρα λόγω σημαντικής ηπατοτοξικότητας (82). Σε εξέλιξη βρίσκεται μια άλλη μελέτη φάσης Ι, στην οποία δοκιμάζεται ο συνδυασμός dabrafenib με ipilimumab σε ασθενείς με V600E/K μεταλλαγμένο, μη εξαιρέσιμο μελάνωμα. Πρώιμα δεδομένα της μελέτης αυτής, συγκλίνουν υπέρ αποδεκτής ανοχής του συνδυασμού, χωρίς συσχέτιση με σημαντική ηπατοτοξικότητα (83).

Προσπάθειες για την περαιτέρω επιμήκυνση της διάρκειας των ανταποκρίσεων, πιθανά θα περιλαμβάνουν το σχεδιασμό θεραπειών με τριπλούς ή και τετραπλούς συνδυασμούς παραγόντων σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη, για την αξιολόγηση του τριπλού συνδυασμού BRAF και MEK αναστολέων με ανοσοθεραπεία [dabrafenib +/- trametinib σε συνδυασμό ipilimumab (NCT01767454), καθώς και vemurafenib με cobinetinib σε συνδυασμό με anti-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα (NCT01656642)]. Στο ίδιο πλαίσιο εντάσσονται και πιο πρόσφατοι συνδυασμοί ανοσοθεραπείας με ακτινοθεραπεία.

5. Συμπεράσματα

Οι θεραπευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος αυξάνονται ολοένα, με την εξέλιξη και εμπέδωση της γνώσης της βιολογίας της νόσου και της ανοσιακής ρύθμισης. Οι προοπτικές στη θεραπεία του μελανώματος είναι εντυπωσιακές και θα εδραιώνονται όσο νέοι στόχοι και θεραπευτικές παρεμβάσεις ανακαλύπτονται και εφαρμόζονται. Με τον τρόπο αυτό δίνεται ώθηση στην εξατομικευμένη προσέγγιση και την εφαρμογή αποτελεσματικών θεραπειών, ώστε το μεταστατικό μελάνωμα να καταστεί δυνητικά ιάσιμη νόσος.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Jan-Feb;64(1):9-29.
2. Agarwala SS. Current systemic therapy for metastatic melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9(5):587-595.
3. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(36):6199-6206.
4. Curiel-Lewandrowski C, Chen SC, Swetter SM. Screening and prevention measures for melanoma: is there a survival advantage? Curr Oncol Rep. 2012 Oct;14(5):458-467.
5. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18(1):158-166.
6. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 1998 May;16(5):1743-1751.
7. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine Compared With Dacarbazine in Patients With Disseminated Malignant Melanoma: A Phase III Study. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1118-1125.
8. Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, et al. gp100 Peptide Vaccine and Interleukin-2 in Patients with Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun 2;364(22):2119-2127.
9. Printz C. Spontaneous regression of melanoma may offer insight into cancer immunology. J Natl Cancer Inst. 2001;93(14):1047-1048.
10. Kammula US, White DE, Rosenberg SA. Trends in the safety of high dose bolus interleukin-2 administration in patients with metastatic cancer. Cancer. 1998;83(4):797-805.
11. Schwartz RN, Stover L, Dutcher J. Managing toxicities of high-dose interleukin-2. Oncology (Williston Park). 2002;16(11 Suppl 13):11-20.
12. Petrella T, Quirt I, Verma S, et al. Single-agent interleukin-2 in the treatment of metastatic melanoma: a systematic review. Cancer Treat Rev. 2007;33(5):484-496.
13. Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the Systemic Administration of Autologous Lymphokine-Activated Killer Cells and Recombinant Interleukin-2 to Patients with Metastatic Cancer. N Engl J Med. 1985;313(23):1485-1492.
14. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13(4):227-242.
15. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034.
16. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994;1(5):405-413.
17. Blank C, Brown I, Peterson AC, et al. PD-L1/B7H-1 Inhibits the Effector Phase of Tumor Rejection by T Cell Receptor (TCR) Transgenic CD8+ T Cells. Cancer Res. 2004;64(3):1140-1145.
18. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723.
19. Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med. 2004;10(9):909-915.
20. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2526.
21. Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-Year Survival Rates for Treatment-Naive Patients With Advanced Melanoma Who Received Ipilimumab Plus Dacarbazine in a Phase III Trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 1;33(10):1191-1196.
22. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(5):522-530.
23. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(17):1889-1894.
24. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2521-2532.
25. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014;384(9948):1109-1117.
26. Dummer R, Daud A, Puzanov I, et al. A randomized controlled comparison of pembrolizumab and chemotherapy in patients with ipilimumab-refractory melanoma. J Transl Med. 2015; 13(Suppl 1): O5.
27. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):375-384.
28. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320-330.
29. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25(21):9543-9553.
30. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(9):4275-4280.
31. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2013;369(2):122-133.
32. Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:76-83.
33. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.
34. Pintova S, Sidhu H, Friedlander PA, et al. Sweet's syndrome in a patient with metastatic melanoma after ipilimumab therapy. Melanoma Res. 2013;23(6):498-501.
35. Della Vittoria Scarpati G, Fusciello C, Perri F, et al. Ipilimumab in the treatment of metastatic melanoma: management of adverse events. Onco Targets Ther. 2014;7:203-209.
36. Berthod G, Lazor R, Letovanec I, et al. Pulmonary Sarcoid-Like Granulomatosis Induced by Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012;30(17):e156-159.
37. Barjaktarevic IZ, Qadir N, Suri A, et al. Organizing pneumonia as a side effect of ipilimumab treatment of melanoma. Chest. 2013;143(3):858-861.
38. Papavasileiou E, Prasad S, Freitag SK, et al. Ipilimumab-induced Ocular and Orbital Inflammation--A Case Series and Review of the Literature. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(2):140-146.
39. Robinson MR, Chan C-C, Yang JC, et al. Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen 4 Blockade in Patients with Metastatic Melanoma: A New Cause of Uveitis. J Immunother. 2004;27(6):478-479.
40. Forde PM, Rock K, Wilson G, et al. Ipilimumab-induced immune-related renal failure--a case report. Anticancer Res. 2012 Oct;32(10):4607-4608.
41. Fadel F, Karoui KE, Knebelmann Anti-CTLA4 Antibody–Induced Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2009;361(2):211-212.
42. Bot I, Blank CU, Boogerd W, et al. Neurological immune-related adverse events of ipilimumab. Pract Neurol. 2013;13(4):278-280.
43. Liao B, Shroff S, Kamiya-Matsuoka C, et al. Atypical neurological complications of ipilimumab therapy in patients with metastatic melanoma. Neuro Oncol. 2014;16(4):589-593.
44. Wilgenhof S, Neyns B. Anti-CTLA-4 antibody-induced Guillain-Barre syndrome in a melanoma patient. Ann Oncol. 2011;22(4):991-993.
45. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-2454.
46. Nishino M, Sholl LM, Hatabu H, et al. Anti–PD-1–Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med. 2015;373(3):288-290.
47. Pagès C, Gornet JM, Monsel G, et al. Ipilimumab-induced acute severe colitis treated by infliximab. Melanoma Res. 2013;23(3):227-230.
48. Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity Correlates With Tumor Regression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti–Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4. J Clin Oncol. 2005;23(25):6043-6053.
49. Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al. Prognostic Factors Related to Clinical Response in Patients with Metastatic Melanoma Treated by CTL-Associated Antigen-4 Blockade. Clin Cancer Res. 2007;13(22 Pt 1):6681-6688.
50. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 Ligands, and Other Features of the Tumor Immune Microenvironment with Response to Anti–PD-1 Therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074.
51. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528):568-571.
52. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 2014;371(23):2189-2199.
53. Mahoney KM, Atkins MB. Prognostic and predictive markers for the new immunotherapies. Oncology (Williston Park). 2014;28 Suppl 3:39-48.
54. Weber JS, Kudchadkar RR, Yu B, et al. Safety, Efficacy, and Biomarkers of Nivolumab With Vaccine in Ipilimumab-Refractory or -Naive Melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(34):4311-4318.
55. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-954.
56. Wellbrock C, Karasarides M, Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(11):875-885.
57. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct Sets of Genetic Alterations in Melanoma. N Engl J Med. 2005;353(20):2135-2147.
58. Gorden A, Osman I, Gai W, et al. Analysis of BRAF and N-RAS mutations in metastatic melanoma tissues. Cancer Res. 2003;63(14):3955-3957.
59. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med. 2011;364(26):2507-2516.
60. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358-365.
61. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved Survival with MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2012;367(2):107-114.
62. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867-1876.
63. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;15(3):323-332.
64. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600–Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366(8):707-714.
65. Sullivan RJ, Flaherty KT. Resistance to BRAF-targeted therapy in melanoma. Eur J Cancer. 2013;49(6):1297-1304.
66. Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature. 2010;468(7326):973-977.
67. Emery CM, Vijayendran KG, Zipser MC, et al. MEK1 mutations confer resistance to MEK and B-RAF inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(48):20411-20416.
68. Harvey NT, Millward M, Wood BA. Squamoproliferative Lesions Arising in the Setting of BRAF Inhibition. Am J Dermatopathol. 2012;34(8):822-826.
69. Su F, Viros A, Milagre C, et al. RAS Mutations in Cutaneous Squamous-Cell Carcinomas in Patients Treated with BRAF Inhibitors. N Engl J Med. 2012;366(3):207-215.
70. Zimmer L, Hillen U, Livingstone E, et al. Atypical Melanocytic Proliferations and New Primary Melanomas in Patients With Advanced Melanoma Undergoing Selective BRAF Inhibition. J Clin Oncol. 2012;30(19):2375-2383.
71. Callahan MK, Rampal R, Harding JJ, et al. Progression of RAS-Mutant Leukemia during RAF Inhibitor Treatment. N Engl J Med. 2012;367(24):2316-2321.
72. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1877-1888.
73. Gopal YN, Deng W, Woodman SE, et al. Basal and treatment-induced activation of AKT mediates resistance to cell death by AZD6244 (ARRY-142886) in Braf-mutant human cutaneous melanoma cells. Cancer Res. 2010;70(21):8736-8747.
74. Paraiso KH, Xiang Y, Rebecca VW, et al. PTEN Loss Confers BRAF Inhibitor Resistance to Melanoma Cells through the Suppression of BIM Expression. Cancer Res. 2011;71(7):2750-2760.
75. Villanueva J, Vultur A, Lee JT, et al. Acquired Resistance to BRAF Inhibitors Mediated by a RAF Kinase Switch in Melanoma Can Be Overcome by Cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K. Cancer Cell. 2010;18(6):683-695.
76. Shimizu T, Tolcher AW, Papadopoulos KP, et al. The Clinical Effect of the Dual-Targeting Strategy Involving PI3K/AKT/mTOR and RAS/MEK/ERK Pathways in Patients with Advanced Cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(8):2316-2325.
77. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2012;367(18):1694-1703.
78. McDermott D, Haanen J, Chen TT, et al. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol. 2013;24(10):2694-2698.
79. Jang S, Atkins MB. Which drug, and when, for patients with BRAF-mutant melanoma? Lancet Oncol. 2013;14(2):e60-69.
80. Wargo JA, Cooper ZA, Flaherty KT. Universes Collide: Combining Immunotherapy with Targeted Therapy for Cancer. Cancer Discov. 2014;4(12):1377-1386.
81. Hu-Lieskovan S, Robert L, Moreno BH, et al. Combining Targeted Therapy With Immunotherapy in BRAF-Mutant Melanoma: Promise and Challenges. J Clin Oncol. 2014;32(21):2248-2254.
82. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al. Hepatotoxicity with Combination of Vemurafenib and Ipilimumab. N Engl J Med. 2013;368(14):1365-1366.
83. Puzanov I, Callahan MK, Linette GP, et al. Phase 1 study of the BRAF inhibitor dabrafenib (D) with or without trametinib (T) in combination with ipilimumab (Ipi) for V600E/K mutation-positive unresectable or metastatic melanoma (MM) J Clin Oncol. 2014;32:abstr 2511.

«Θεραπεία μεταστατικού κακοήθους μελανώματος δέρματος: Σήμερα-Αύριο»

Στέργιος Μπούσιος, MD, PhD

Παθολόγος Ογκολόγος

Ογκολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων,

Λεωφόρος Στ. Νιάρχου, 45 110, Ιωάννινα, Ελλάς

E-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Τηλέφωνο: +30 26510 99394