Μια από τις πιο καλά χαρακτηρισμένες περιπτώσεις μετατόπισης που δημιουργεί ένα υβριδικό ογκογονίδιο είναι το χρωμόσωμα Philadelphia (PH1) ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML).
Αυτή η αμοιβαία μετατόπιση είναι πολύ μικρή για να είναι εμφανής στον καρυότυπο. Συνδέει μια περιοχή 5Mb του άκρου του χρωμοσώματος 9, η οποία φέρει το γονίδιο c-abl, με την περιοχή bcr του χρωμοσώματος 22. Η περιοχή bcr (≈5,8 kb) ονομάστηκε έτσι γιατί σε αυτή εντοπίζονται τα σημεία θραύσης του χρωμοσώματος.
Οι συνέπειες αυτής της μετατόπισης συνοψίζονται στην Εικόνα 1. Η περιοχή bcr βρίσκεται μέσα σε ένα μεγάλο γονίδιο (>90 kb) που είναι γνωστό σήμερα ως γονίδιο bcr. Τα σημεία θραύσης του χρωμοσώματος 22 στη CML εμφανίζονται συνήθως μέσα σε ένα από τα δύο ιντρόνια του στο μέσο του γονιδίου. Το ίδιο γονίδιο ενέχεται επίσης στις μετατοπίσεις που προκαλούν οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL). Στην περίπτωση αυτή, το σημείο θραύσης στο γονίδιο bcr βρίσκεται στο πρώτο ιντρόνιο.
Το γονίδιο c-abl εκφράζεται με εναλλακτικό μάτισμα που χρησιμοποιεί ένα από τα δύο πρώτα εξόνια. Τα σημεία θραύσης, τόσο στη CML όσο και στην ALL, βρίσκονται στο ιντρόνιο που προηγείται του πρώτου κοινού εξονίου.
Εικόνα 1. Μετατοπίσεις ανάμεσα στα χρωμοσώματα 22 και 9 δημιουργούν χρωμόσωμα PhiladelphiaΑν και τα ακριβή σημεία θραύσης στα χρωμοσώματα 9 και 22 ποικίλουν στους διάφορους ασθενείς, το κοινό αποτέλεσμα είναι η παραγωγή ενός mRNA που κωδικοποιεί την χιμαιρική πρωτεΐνη Bcr-Abl (Εικόνα 2), η οποία αποτελείται από N – τελικό άκρο της Bcr συνδεδεμένο με την Abl. Στην ALL, η χιμαιρική πρωτεΐνη περιλαμβάνει ~ 45 kD της πρωτεΐνης Bcr, ενώ στη CML περιλαμβάνει ~ 70 kD. Σε κάθε περίπτωση, η χιμαιρική πρωτεΐνη περιέχει ~ 140 kD από τα ~ 145 kD της φυσιολογικής πρωτεΐνης c-Abl, δηλαδή έχει χάσει μόνο μερικά Ν – τελικά αμινοξέα της c-Abl.
Εικόνα 2. Η καινούρια χρωμοσωμική περιοχή κωδικοποιεί για μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη, την κινάση τυροσίνηςΣε μια μετασχηματιστική μορφή του ρετροΐικού γονιδίου v-abl έχει βρεθεί ότι ορισμένες αλλαγές του Ν – τελικού άκρου της πρωτεΐνης ενέχονται στην ενεργοποίηση της ογκογόνου δραστηριότητας. Η Abl είναι μια κινάση της τυροσίνης (Εικόνα 3), η ενεργότητα της οποίας είναι απαραίτητη για το μετασχηματισμό κυττάρων από τις ογκογόνες μορφές.
Τα ελλείμματα (ή οι αντικαταστάσεις) των Ν – τελικών περιοχών ενεργοποιούν την κινάση και της προσδίδουν μετασχηματιστικό δυναμικό.
Εικόνα 3. Η κινάση της τυροσίνης διεγείρει την ανεξέλεγκτη παραγωγή μη φυσιολογικών κυττάρων αίματος από το μυελό των οστώνΕπομένως οι Ν – τελικές περιοχές ασκούν ρυθμιστική δράση στην ενεργότητα της κινάσης και η απώλειά τους μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική ενεργοποίησή της.
Η πρωτεΐνη Bcr-Abl φαίνεται να ενεργοποιεί το μονοπάτι μετασχηματισμού της Ras. Υπάρχουν πολλοί τρόποι για να γίνει αυτό, ένας από τους οποίους είναι η ενεργοποίηση των προσαρμοστών Grb2 και SHC. Και οι δύο περιοχές της χιμαιρικής πρωτεΐνης (Bcr και c-Abl) φαίνεται να είναι σημαντικές για το μετασχηματισμό.
Βιβλιογραφία
- http://www.riversideonline.com/health_reference/Cancer/DS00564.cfm
- https://www.molecularcytogenetics.org/content/3/1/6/figure/F2
- Benjamin Lewin (2004). Η μετατόπιση Philadelphia δημιουργεί ένα νέο ογκογονίδιο.GENES VIII 1265-1267.
- http://www.healthcareinfo.gr/health/articles/a/1/index.html
- http://www.piotrzurek.net/2007/08/25/damn-you-philadelphia-chromosome/