Φάρμακα

Νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά - Δαβιγατράνη

Αξιολόγηση Χρήστη: 0 / 5

Αστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια Ανενεργά
 

Η δαβιγατράνη (Dabigatran - Pradaxa®) είναι ένα αντιπηκτικό φάρμακο (ουσία που εμποδίζει την πήξη του αίματος και τον σχηματισμό πηγμάτων) με δράση άμεσου αναστολέα της θρομβίνης που προέρχεται μετά την απορρόφηση και μετατροπή μέσω υδρόλυσης καταλυόμενης από εστεράση από την ετεξιλική δαβιγατράνη (προφάρμακο).

Η αναστολή της θρομβίνης (πρωτεάση σερίνης) που είναι υπεύθυνη κατά τη διεργασία της πήξης για την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, από την δαβιγατράνη, εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβων που θα μπορούσαν να προκαλέσουν εγκεφαλικό επεισόδιο σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή ή φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια σε άτομα που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.

Η δαβιγατράνη αναστέλει επίσης την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη η οποία είναι δεσμευμένη στο ινώδες και τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.

Θεραπευτικές ενδείξεις:

  • Ο καταρράκτης της πήξηςΟ καταρράκτης της πήξηςΠρωτογενής πρόληψη των φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου ή χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος.
  • Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή με ένα ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:
    • Προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ή συστηματική εμβολή.
    • Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας < 40%.
    • Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, ≥ σταδίου 2 κατά ΝΥΗΑ (New York Heart Association).
    • Ηλικία ≥ 75 ετών.
    • Ηλικία ≥ 65 ετών σχετιζόμενη με ένα από τα ακόλουθα: σακχαρώδης διαβήτης, στεφανιαία νόσος ή υπέρταση.

Δοσολογία:

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση της δαβιγατράνης είναι 300 mg λαμβανόμενα από του στόματος (150 mg δύο φορές την ημέρα). Η αγωγή πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών που χρειάζονται μειωμένη ημερήσια δόση:

  • Οι ασθενείς ηλικίας 80 ετών και άνω πρέπει να ακολουθούν αγωγή με ημερήσια δόση των 220mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα.
  • Ασθενείς μεταξύ 75-80 ετών πρέπει να ακολουθούν αγωγή με ημερήσια δόση των 300mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 150mg δύο φορές την ημέρα. Μια ημερήσια δόση των 220mg λαμβανόμενη ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα μπορεί να ληφθεί υπόψιν εξατομικευμένα, με βάση την κρίση του θεράποντος ιατρού, όταν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι χαμηλός και ο κίνδυνος αιμορραγίας υψηλός.
  • Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα δαβιγατράνη και βεραπαμίλη, η ημερήσια δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 220 mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα.
  • Για άτομα με γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα, ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση ημερήσιας δόσης των 220mg λαμβανόμενη ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα.
  • Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30-50 ml/λεπτό), η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι επίσης 300mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 150mg δύο φορές ημερησίως. Εντούτοις, για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρέπει να ληφθεί υπόψη μείωση της ημερήσιας δόσης των 220mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές ημερησίως.
  • Η αγωγή με δαβιγατράνη σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) < 30 ml/λεπτό) αντενδείκνυται.

Πριν την έναρξη θεραπείας με δαβιγατράνη, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται μέσω υπολογισμού της κάθαρσης κρεατινίνης (CrCI) με την μέθοδο Cockgroft-Gault ώστε να αποκλείονται της θεραπείας ασθενείς με βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (δηλ. με CrCI < 30 min/ml). Σε ασθενείς υπό θεραπεία με δαβιγατράνη η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις όταν υπάρχει υποψία ότι η νεφρική λειτουργία μπορεί να μειωθεί ή να επιδεινωθεί (π.χ. υπο-ογκαιμία, αφυδάτωση, και με ορισμένα συγχορηγούμενα φάρμακα).

Σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 75 ετών) ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται τουλάχιστον μία φορά τον χρόνο.

 

Ο τύπος Cockgroft-Gault (η μέθοδος συνιστάται όταν υπολογίζεται η CrCL των ασθενών πριν και κατά τη διάρκεια τπς αγωγής με δαβιγατράνη)
Για την κρεατινίνη σε mg/dl:
(140-ηλικία [έτη]) x βάρος [kg] / 72 x κρεατινίνη ορού [mg/dl] x 0.85 εάν πρόκειται για γυναίκα
Για την κρεατινίνη σε μmοl/L
1.23 x (140-ηλικία [έτη]) x Βάρος [kg] / κρεατινίνη ορού [μmol/L] x 0.85 εάν πρόκειται για γυναίκα

Τρόπος χορήγησης

Η δαβιγατράνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με νερό χωρίς να θρυμματίζεται, να μασάτε και ναι αδειάζονται τα σφαιρίδια από το καψάκιο καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών σε δυνητικά αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας:

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (πίνακας) πρέπει να είναι υπό αυξημένη κλινική παρακολούθηση (διερεύνηση σημείων αιμορραγίας ή αναιμίας). Η προσαρμογή της δόσης πρέπει να αποφασίζεται κατά την κρίση του ιατρού, με βάση την εκτίμηση του πιθανού οφέλους και κινδύνου σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η διενέργεια μιας δοκιμασίας πήξης μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση ασθενών σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας προκαλούμενο από υπερβολική έκθεση στη δαβιγατράνη. Όταν αναγνωρισθεί υπερβολική έκθεση στη δαβιγατράνη σε ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, συνιστάται ημερήσια δόση των 220mg λαμβανόμενη ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα. Όταν συμβεί κλινικά αξιόλογη αιμορραγία, η αγωγή πρέπει να διακοπεί.

Όπως με όλα τα αντιπηκτικά, η δαβιγατράνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε σημείο κατά τη θεραπεία με δαβιγατράνη. Μια ανεξήγητη πτώση στην αιμοσφαιρίνη και/ή στον αιματοκρίτη ή στην αρτηριακή πίεση θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση σημείου αιμορραγίας. Στενή κλινική επιτήρηση συνιστάται κατά τη διάρκεια της αγωγής, ιδιαίτερα εάν συνδυάζονται παράγοντες κινδύνου.

Παράγοντες που μπορεί να αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο σε άτομα που λαμβάνουν δαβιγατράνη
Φαρμακοδυναμικοί και φαρμακοκινητικοί παράγοντες Ηλικία ≥ 75 ετών
Παράγοντες που αυξάνουν τα επίπεδα πλάσματος της δαβιγατράνη

Μείζονες:

  • Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30-50 ml/λεπτό CrCL).*
  • Συγχορηγούμενη αγωγή με αναστολέα P-gp*

Ελάσσονες:

  • Μικρό σωματικό βάρος (<50kg)

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

  • Ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
  • ΜΣΑΦ.
  • Κλοπιδογρέλη.
  • SSRIs ή SNRIs.*
  • Άλλα φάρμακα που ενδέχεται να επηρεάσουν την αιμόσταση.
Ασθένειες / διαδικασίες με ιδιαίτερους κινδύνους αιμορραγίας
  • Συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές πηκτικότητας.
  • Θρομβοπενία ή λειτουργικές ανωμαλίες αιμοπεταλίων.
  • Παρουσία οισοφαγίτιδας, γαστρίτιδας, γαστροοισοφαγικής παλιδρόμησης.
  • Πρόσφατη βιοψία ή σοβαρός τραυματισμός
  • Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα
*CrCL: Κάθαρση κρεατινίνης, P-gp: Ρ-γλυκοπρωτεΐνη,  SSRIs: εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, SNRIs: εκλεκτοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης.

 

Εγχείρηση και επεμβάσεις:

Ασθενείς που λαμβάνουν δαβιγατράνη και υποβάλλονται σε εγχείρηση ή επεμβατικές διαδικασίες βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία. Ως εκ τούτου, οι χειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να χρειάζονται προσωρινή διακοπή του δαβιγατράνη.

Προεγχειρητική φάση:

Η απομάκρυνση της δαβιγατράνη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να διαρκέσει περισσότερο χρόνο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από οποιεσδήποτε διαδικασίες.

Κανόνες διακοπής δαβιγατράνης πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές διαδικασίες

Νεφρική λειτουργία (CrCL σε ml/λεπτό)

Εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες)

Διακοπή της δαβιγατράνης πριν την εκλεκτική εγχείρηση

    Υψηλός κίνδυνος αιμορραγίας ή μείζονα επέμβαση Συνήθης κίνδυνος
≥80 ~13 2 ημέρες πριν 24 ώρες πριν
≥50 - <80 ~15 2-3 ημέρες πριν 1-2 ημέρες πριν
≥30 - <50 ~18 4 ημέρες πριν 2-3 ημέρες πριν (>48 ώρες)

 

Εάν απαιτείται μια επείγουσα επέμβαση, η δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Μια εγχείρηση/ επέμβαση θα πρέπει να καθυστερήσει εάν είναι δυνατόν τουλάχιστον 12 ώρες μετά την τελευταία δόση. Εάν η εγχείρηση δεν μπορεί να καθυστερήσει ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος. Αυτός ο κίνδυνος αιμορραγίας θα πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με το επείγον της επέμβασης.

Δοκιμασίες πήξης και ερμηνεία τους:

Η θεραπεία με δαβιγατράνη δεν απαιτεί τακτικές εξετάσεις παρακολούθησης της πήξης, είτε πρόκειται για βραχυχρόνια, είτε για μακροχρόνια θεραπεία. Ωστόσο, σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας ή σε ασθενείς υπό αγωγή με δαβιγατράνη που παρουσιάζονται στα τμήματα επειγόντων περιστατικών, μπορεί να είναι χρήσιμη η αξιολόγηση της πηκτικότητας αίματος σε ασθενή υπό αγωγή με δαβιγατράνη. Υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης πλάσματος της δαβιγατράνης και του βαθμού της αντιπηκτικής δράσης. Οι δοκιμασίες που ακολουθούν μπορούν να βοηθήσουν στη εκτίμηση του κινδύνου αιμορραγίας:

  • Η δοκιμασία ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (αΡΤΤ) μπορεί να χρησιμεύσει στην ανίχνευση υπερβολικής αντιπηκτικής δράσης, παρόλο που ο αΡΤΤ έχει μικρότερη ευαισθησία ως προς τη δράση της δαβιγατράνης σε επίπεδα που υπερβαίνουν τα θεραπευτικά (τις πρώτες 2-3 ημέρες μετά την εγχείρηση, μπορούν να ανιχνευτούν ψευδώς παρατεταμένες τιμές). Μία τιμή αΡΤΤ >80 δευτερόλεπτα στο χαμηλότερο σημείο (όταν πρέπει να χορηγηθεί η επόμενη δόση) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας.
  • Ο μετρούμενος χρόνος θρομβίνης (ΤΤ) είναι μια τιμή η οποία εξαρτάται από το μετρητή πήξης από την παρτίδα της θρομβίνης που χρησιμοποιείται στη μέτρηση. Για το λόγο αυτό συνιστάται η χρήση της βαθμονομημένης δοκιμασίας αναστολέα θρομβίνης Hemoclot® (μία δοκιμασία χρόνου αραιωμένης θρομβίνης dTT) με πρότυπα δαβιγατράνης για τον υπολογισμό της συγκέντρωσης τη δαβιγατράνης αντί του προσδιορισμού του ΤΤ. Μια τιμή ΤΤ μέσω της βαθμονομημένης δοκιμασίας αναστολέα θρομβίνης Hemoclot®>200 ng/mL συγκέντρωσης πλάσματος δαβιγατράνης (περίπου >65 δευτερόλεπτα) πριν από τη λήψη της επόμενης δόσης του φαρμάκου έπειτα από δις ημερήσια χορήγηση 150 mg (μετρούμενη στο χαμηλότερο σημείο, δηλ. 10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Μία φυσιολογική τιμή ΤΤ υποδηλώνει απουσία κλινικά αξιόλογης αντιπηκτικής δράσης της δαβιγατράνης.
  • Ο χρόνος πήξης Ecarin (ECT) προσδιορίζει  τη δραστικότητα των άμεσων αναστολέων - θρομβίνης. ECT αυξημένος περίπου 3-4 φορές σε σχέση με τα φυσιολογικά επίπεδα πριν από τη λήψη της επόμενης δόσης της δαβιγατράνης (μετρούμενος στο χαμηλότερο σημείο) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας.
  • Ο χρόνος προθρομβίνης (INR) δεν είναι αρκετά ευαίσθητος και δε συνιστάται.

Χρονική στιγμή: Οι παράμετροι πήξης εξαρτώνται από το χρόνο που λήφθηκε το δείγμα αίματος σε σχέση με το χρόνο που χορηγήθηκε η προηγούμενη δόση. Τα αποτελέσματα που θα προκύψουν από ένα δείγμα αίματος που λήφθηκε 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δαβιγατράνης (μέγιστο επίπεδο) θα είναι διαφορετικά (υψηλότερα) σε όλες τις δοκιμασίες πήξης συγκριτικά με ένα δείγμα αίματος που λήφθηκε 10-16 ώρες (χαμηλότερο επίπεδο) μετά από τη χορήγη της ίδιας δόσης.

Για την εκτίμηση του κινδύνου αιμορραγίας, εκτός από τη βαθμονομημένη δοκιμασία αναστολέα θρομβίνης Hemoclot® για την δαβιγατράνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλες δοκιμασίες ποιοτικού προσδιορισμού όπως οι αΡΤΤ, ECT ή ΤΤ. Για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συγκεντρώσεων πλάσματος της δαβιγατράνης, είναι διαθέσιμη μόνο η βαθμονομημένη δοκιμασία αναστολέα θρομβίνης Hemoclot® για την δαβιγατράνη.

Συστάσεις για περιπτώσεις υπερδοσολογίας:

Δόσεις της δαβιγατράνης πέραν των συνιστώμενων, εκθέτουν τον ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, δοκιμασίες πήξης μπορούν να βοηθήσουν να προσδιορισθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας. Υπερβολική αντιπηκτική δράση μπορεί να απαιτεί διακοπή της αγωγής με δαβιγατράνη. Δεν υπάρχει επί του παρόντος ειδικό αντίδοτο για τη δαβιγατράνη. Καθώς η πρωτεϊνική σύνδεση είναι χαμηλή, η δαβιγατράνη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία που να δείχνει το πρακτικό όφελος αυτής της προσέγγισης από κλινικές μελέτες. Σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί και η αιτία της αιμορραγίας να διερευνηθεί. Εφόσον η δαβιγατράνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής διούρηση.

Κατά την κρίση του θεράποντος θα πρέπει να ληφθεί υπ' όψιν η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή, όπως χειρουργική αιμόσταση και αντικατάσταση όγκου αίματος. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης φρέσκου πλήρους αίματος ή φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. Υπάρχει πειραματική τεκμηρίωση που στηρίζει το ρόλο αυτών των παραγόντων στην αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης της δαβιγατράνης αλλά δεδομένα για τη χρησιμότητά τους στο κλινικό περιβάλλον καθώς και στον κίνδυνο αντιδραστικής θρομβοεμβολής είναι πολύ περιορισμένα.

Οι δοκιμασίες πήξης ενδέχεται να γίνουν αναξιόπιστες έπειτα από χορήγηση των προτεινόμενων παραγόντων αντιστροφής. Με βάση την κατά τόπους διαθεσιμότητα, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η συμβουλή ενός ειδικού στην πήξη σε περιπτώσεις μειζόνων αιμορραγιών. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ερμηνεία αυτών των δοκιμασιών.

Επίσης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη χορήγηση συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων σε περιπτώσεις όπου υπάρχει θρομβοπενία ή έχουν χρησιμοποιηθεί αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα μακράς δράσης. Κάθε συμπτωματική θεραπεία θα πρέπει να δίνεται σύμφωνα με την κρίση του ιατρού

Ενημέρωση ασθενών:

  • Όλοι οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν δαβιγατράνη θα πρέπει να προμηθεύονται με μία Κάρτα Ασθενούς και να ενημερώνονται για:
    • Σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας και πότε να ζητούν τη συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας.
    • Τη σημαντικότητα της συμμόρφωσης στη θεραπεία
    • Την ανάγκη να έχουν πάντα μαζί τους την Κάρτα Ασθενούς
    • Την ανάγκη να ενημερώνουν τους επαγγελματίες υγείας ότι λαμβάνουν αγωγή με δαβιγατράνη εάν πρέπει να υποβληθούν σε κάποια εγχείρηση ή επεμβατική διαδικασία.

Οι συστάσεις που δίδονται εντός του παρόντος οδηγού συνταγογράφησης αναφέρονται μόνο στη χρήση της δαβιγατράνης για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με δύο φορές την ημέρα χορήγηση.

Πηγή:

  • Pradaxa® - Οδηγός συνταγογράφησης για πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή -Boehringer Ingelheim.
  • Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος - Pradaxa®.
  • European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa®

Αναζήτηση