Νιρματρελβίρη/Ριτοναβίρη (Nirmatrelvir/ritonavir) Paxlovid®
Το Paxlovid® ενδείκνυται για τη θεραπεία της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) σε ενήλικες για τους οποίους δεν απαιτείται συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου και οι οποίοι έχουν αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο COVID-19. Αποτελεί την πρώτη από του στόματος αντιιική θεραπεία που εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Ένωση για τη θεραπεία της COVID-19 και κατέδειξε 89,1% μείωση του σχετικού κινδύνου νοσηλειών λόγω COVID-19 ή θανάτων από κάθε αίτιο, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, σε ενήλικες ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο COVID-19, που ξεκίνησαν θεραπεία εντός 3 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων.
Το Paxlovid® περιέχει δύο δραστικές ουσίες, την νιρματρελβίρη και την ριτοναβίρη, σε δύο διαφορετικά δισκία. Η συνιστώμενη δοσολογία σε ενήλικες είναι 300 mg νιρματρελβίρης (δύο δισκία των 150 mg) με 100 mg ριτοναβίρης (ένα δισκίο των 100 mg), τα οποία λαμβάνονται όλα μαζί από του στόματος κάθε 12 ώρες επί 5 ημέρες. Το Paxlovid® θα πρέπει να χορηγείται όσο το δυνατόν συντομότερα μετά από τη διάγνωση της νόσου COVID-19 και εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Συνιστάται η ολοκλήρωση του πλήρους κύκλου θεραπείας 5 ημερών, ακόμη και αν ο ασθενής χρειαστεί νοσηλεία λόγω σοβαρής ή κρίσιμης μορφής νόσου COVID-19 μετά την έναρξη της θεραπείας με Paxlovid®.
Εάν ο ασθενής παραλείψει μια δόση του Paxlovid® εντός 8 ωρών από την ώρα που συνήθως λαμβάνεται, ο ασθενής θα πρέπει να τη λάβει το συντομότερο δυνατό και να συνεχίσει το κανονικό πρόγραμμα χορήγησης δόσεων. Εάν ο ασθενής παραλείψει μια δόση για περισσότερες από 8 ώρες, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε αλλά να λάβει την επόμενη δόση κατά την κανονικά προγραμματισμένη ώρα. Ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει διπλή δόση για να αναπληρώσει τη δόση που έχει παραλειφθεί
Τα δισκία Paxlovid
Η νιρματρελβίρη πρέπει να συγχορηγείται με ριτοναβίρη. Εάν δεν γίνει σωστή συγχορήγηση τηςνιρματρελβίρης με ριτοναβίρη, θα έχει ως αποτέλεσμα να προκληθούν επίπεδα αυτής της δραστικής ουσίας στο πλάσμα, τα οποία θα είναι ανεπαρκή για την επίτευξη της επιθυμητής θεραπευτικής δράσης. Το Paxlovid μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην μασώνται, να μην σπάζουν και να μην συνθλίβονται, καθώς δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμα δεδομένα.
Το Paxlovid® είναι ένα αντιιικό φάρμακο το οποίο μειώνει την ικανότητα του SARS-CoV-2 (ο ιός που προκαλεί τη νόσο COVID-19) να πολλαπλασιάζεται στον οργανισμό. Η δραστική ουσίανιρματρελβίρη αναστέλλει τη δράση ενός ενζύμου που είναι απαραίτητο για τον πολλαπλασιασμό του ιού [ηνιρματρελβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός αναστολέας της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2 (Mpro), η οποία αναφέρεται επίσης ως 3C-like πρωτεάση (3CLpro) ή nsp5 πρωτεάση]. Η αναστολή της πρωτεάσης Mpro του SARS-CoV-2 την καθιστά μη-αποτελεσματική στην επεξεργασία πρόδρομων πολυπρωτεϊνικών ενώσεων, γεγονός που οδηγεί σε αποτροπή του ιικού πολλαπλασιασμού].
Χορήγηση Ρaxlovid® σε ενήλικες
Το Paxlovid® περιέχει επίσης χαμηλή δόση του φαρμάκου ριτοναβίρη, η οποία επιβραδύνει τον ρυθμό διάσπασης τηςνιρματρελβίρης, επιτρέποντάς του να παραμένει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στον οργανισμό σε επίπεδα που επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού. Ο συνδυασμός των δραστικών ουσιών μπορεί να βοηθήσει τον οργανισμό να ξεπεράσει τη λοίμωξη από τον ιό και να προλάβει τη σοβαρότητα της νόσου.
To Paxlovid® αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα, σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις σχετίζονται με σοβαρές ή/και απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις και σε ασθενείς με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A, όπου οι σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις του Paxlovid® στο πλάσμα μπορεί να σχετίζονται με το ενδεχόμενο απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή αντοχή.
Το Paxlovid® δεν μπορεί να ξεκινήσει αμέσως μετά τη διακοπή οποιουδήποτε από τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα λόγω της καθυστερημένης αντιστάθμισης του επαγωγέα του CYP3A που διεκόπη πρόσφατα.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναγράφονται παρακάτω αποτελούν έναν οδηγό και δεν θεωρούνται ένας πλήρης κατάλογος όλων των πιθανών φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αντενδείκνυται με το Paxlovid®.
- Ανταγωνιστής των άλφα1-αδρενεργικών υποδοχέων: αλφουζοσίνη.
- Αναλγητικά: πεθιδίνη, πιροξικάμη, προποξυφαίνη.
- Αντιστηθαγχικό: ρανολαζίνη.
- Αντικαρκινικά φάρμακα: νερατινίμπη, βενετοκλάξη.
- Αντιαρρυθμικά: αμιωδαρόνη, βεπριδίλη, δρονεδαρόνη, ενκαϊνίδη, φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη, κινιδίνη.
- Αντιβιοτικά: φουσιδικό οξύ, ριφαμπικίνη.
- Αντισπασμωδικά: καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη.
- Κατά της ουρικής αρθρίτιδας: κολχικίνη.
- Αντιισταμινικά: αστεμιζόλη, τερφεναδίνη.
- Αντιψυχωσικά/νευροληπτικά: λουρασιδόνη, πιμοζίδη, κλοζαπίνη, κουετιαπίνη.
- Παράγωγα ερυσιβώδους όλυρας: διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη.
- Παράγοντες κινητικότητας του γαστρεντερικού: σισαπρίδη.
- Φυτικά προϊόντα: St. John’s wort (Hypericum perforatum).
- Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων:
- Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη.
- Αναστολέας της μικροσωμιακής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTTP): λομιταπίδη.
- Αναστολείς της PDE-5: αβαναφίλη, σιλντεναφίλη, βαρντεναφίλη.
- Ηρεμιστικά/ υπνωτικά: κλοραζεπάτη, διαζεπάμη, εσταζολάμη, φλουραζεπάμη, μιδαζολάμη από στόματος και τριαζολάμη.
Για έλεγχο συγχορήσης φαρμάκων: COVID-19 Drug Interactions
Δοσολογία για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
- Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 60 έως < 90 mL/min).
- Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 έως < 60 mL/min), η δόση του Paxlovid® θα πρέπει να μειωθεί σε νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη 150 mg/100 mg, κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες ώστε να αποφευχθεί η υπερ-έκθεση (αυτή η προσαρμογή δόσης δεν έχει δοκιμαστεί κλινικά).
Χορήγηση Paxlovid® σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία - Σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία {eGFR < 30 mL/min συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) υπό αιμοκάθαρση}, η δόση του Paxlovid® πρέπει να μειώνεται σε 2 δισκία νιρματρελβίρης και 1 δισκίο ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα, την Ημέρα 1 και σε 1 δισκίο νιρματρελβίρης και 1 δισκίο ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα, τις Ημέρες 2 έως 5. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα, για 5 ημέρες. Τις ημέρες που οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η δόση θα πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα, για 5 ημέρες. Τις ημέρες που οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η δόση θα πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.
Δοσολογία για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
- Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του Paxlovid® για ασθενείς με είτε ήπια (Child-Pugh κατηγορίας A), είτε μέτρια (Child-Pugh κατηγορίας B) ηπατική δυσλειτουργία. Το Paxlovid® δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παρενέργειες:
- Αναφυλαξία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και του συνδρόμου Stevens-Johnson) έχουν αναφερθεί με το Paxlovid®. Εάν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα κλινικά σημαντικής αντίδρασης υπερευαισθησίας ή αναφυλαξίας, θα πρέπει να διακοπεί αμέσως το Paxlovid® και να χορηγηθούν οι απαραίτητες φαρμακευτικές αγωγές ή/και υποστηρικτική θεραπεία.
- Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Paxlovid®, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αύξησης της αρτηριακής πίεσης, γενικά μη σοβαρές και παροδικές. Ιδιαίτερη προσοχή, θα πρέπει να δίνεται κυρίως στους ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν σοβαρές επιπλοκές της υπέρτασης.
- Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δισκία Paxlovid® ήταν δυσγευσία (4,6%), διάρροια (3,0%), κεφαλαλγία (1,2%) και έμετος (1,2%). Mετά την κυκλοφορία του Paxlovid® στην αγορά, έχουν επίσης αναφερθεί αίσθημα κακουχίας, αναφυλαξία, κοιλιακό άλγος, μυαλγία, ναυτία, υπέρταση και υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνησμού, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και σύνδρομου Stevens-Johnson.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Paxlovid® σε έγκυες γυναίκες. Το Paxlovid® δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης, εκτός εάν η κλινική συνθήκη απαιτεί θεραπεία με Paxlovid®. Η νιρματρελβίρη και η ριτοναβίρη απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της νιρματρελβίρης και της ριτοναβίρης στο νεογνό/βρέφος που θηλάζει ή στην παραγωγή γάλακτος. Ο κίνδυνος για το νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ως προληπτικό μέτρο για 48 ώρες μετά τη συμπλήρωση της θεραπείας με Paxlovid®.
Στη μελέτη EPIC-HR, ανάκαμψη του ρινικού ιικού RNA (rebound) μετά τη θεραπεία παρατηρήθηκε την Ημέρα 10 και/ή την Ημέρα 14 σε ένα υποσύνολο συμμετεχόντων που έλαβαν Paxlovid® και εικονικό φάρμακο, ανεξάρτητα από την εμφάνιση συμπτωμάτων αποδιδόμενων στη COVID-19 (επίπτωση εμφάνισης: 6,3% στο σκέλος του Paxlovid, 4,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Η ανάκαμψη του ιικού φορτίου και η υποτροπή της συμπτωματολογίας της COVID-19 δεν συσχετίστηκαν με εξέλιξη σε σοβαρή νόσο συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας, του θανάτου ή της επαγωγής αντοχής.
Mολνουπιραβίρη (molnupiravir) Lagevrio®
Η μολνουπιραβίρη είναι ένα νέας γενιάς αντιικό φάρμακο που αναστέλλει την αναπαραγωγή ορισμένων ιών RNA και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της COVID-19. Ουσιαστικά είναι ένα προφάρμακο του συνθετικού νουκλεοσιδικού παραγώγου N4-hydroxy cytidine (που ονομάζεται EIDD-1931) και ασκεί την αντιική του δράση μέσω της εισαγωγής σφαλμάτων αντιγραφής, κατά τη διαδικασία αντιγραφής του ιικού RNA.
Η μολνουπιραβίρη που επί του παρόντος δεν είναι εγκεκριμένη στην Ευρωπαϊκή Ένωση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ενηλίκων με COVID-19 που δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο και που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρή COVID-19.
Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατό μετά τη διάγνωση της COVID-19 και εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και διατίθεται σε κάψουλες, που θα πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες.
Δοσολογία
- Η συνιστώμενη δόση του Lagevrio® είναι 800 mg (τέσσερις κάψουλες των 200 mg) που λαμβάνονται από το στόμα κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lagevrio σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.
- Η συνιστώμενη δόση του Lagevrio® είναι 800 mg (τέσσερις κάψουλες των 200 mg) που λαμβάνονται από το στόμα κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lagevrio σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.
- Σε ηλικιωμένους, και σε άτομα με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Lagevrio® αν και υπάρχει περιορισμένη περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση της μολνουπιραβίρης σε άτομα με οποιοδήποτε βαθμό ηπατικής δυσλειτουργίας.
- Οι κάψουλες Lagevrio® 200 mg μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή και οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να καταπίνουν τις κάψουλες ολόκληρες και να μην ανοίγουν, σπάζουν ή συνθλίβουν την κάψουλα.
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
- Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με τη μολνουπιραβίρη. Δεν έχουν εντοπιστεί σημαντικοί κίνδυνοι για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων κατά τη χορήγηση 800 mg μολνουπιραβίρης κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα in vitro δεδομένα.
Κύηση και γαλουχία
- Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση του Lagevrio®.
- Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του Lagevrio® σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα.
- Το Lagevrio® δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
- Είναι άγνωστο εάν το Lagevrio® ή κάποιο από τα συστατικά του Lagevrio® υπάρχει στο ανθρώπινο γάλα, επηρεάζει την παραγωγή ανθρώπινου γάλακτος ή έχει επιπτώσεις στο βρέφος που θηλάζει. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση του Lagevrio®.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 800 mg κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες και μέχρι 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση ήταν διάρροια (3%), ναυτία (2%), ζάλη (1%) και πονοκέφαλος (1%), εκ των οποίων οι περισσότερες ήταν ηπίου έως μετρίου βαθμού.
Η θετική γνωμοδότηση του φαρμάκου από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων ακολουθεί την ανασκόπηση των δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων για την ποιότητα του φαρμάκου και των αποτελεσμάτων από ολοκληρωμένες και συνεχιζόμενες μελέτες. Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα από την κύρια μελέτη σε μη νοσηλευόμενους, μη εμβολιασμένους ασθενείς με τουλάχιστον μία υποκείμενη πάθηση που τους έθετε σε κίνδυνο σοβαρής COVID-19 αξιολογήθηκαν ως μέρος αυτής της γνωμοδότησης. Το Lagevrio®, όταν χορηγήθηκε σε δόση 800 mg δύο φορές την ημέρα, μείωσε τον κίνδυνο νοσηλείας και θανάτου όταν η θεραπεία ξεκίνησε εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Περίπου ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας, το 7,3% των ασθενών (28 από τους 385) που έλαβαν Lagevrio® σε σύγκριση με το 14,1% (53 από τους 377) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (εικονική θεραπεία) είχαν νοσηλευτεί ή είχαν πεθάνει. Κανένας από τους ασθενείς στην ομάδα του Lagevrio® δεν πέθανε σε σύγκριση με οκτώ ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Η χορήγηση της θεραπείας θα εγκρίνεται με διαδικασία παρόμοια με αυτή που ισχύει για τα μονοκλωνικά αντισώματα. Δηλαδή ο ασθενής θα πρέπει να:
- Έχει ηλικία 12 ετών και άνω
- Έχει επιβεβαιωθεί η νόσησή του με PCR test το οποίο έχει διενεργηθεί κατά το τελευταίο πενθήμερο.
- Έχει έναν τουλάχιστον από τους ακόλουθους παράγοντες υψηλού κινδύνου:
- Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή αιμοποιητικών κυττάρων.
- Άτομα σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση οργάνου.
- Υποβολή σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.
- Κυστική ίνωση.
- Καρκίνος συμπαγούς οργάνου σε άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ανοσοθεραπεία ή άλλη θεραπεία).
- Αιματολογικές κακοήθειες το τελευταίο έτος.
- Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες και δευτεροπαθείς λόγω θεραπείας με Β-ειδικούς παράγοντες
- HIV με CD4<200 κύτταρα/μL
- Εγκυμοσύνη δεύτερου ή τρίτου τριμήνου
- Επί επιδημικών εξάρσεων σε μονάδες φροντίδας ηλικιωμένων.
- Ηλικία ≥ 65 ετών.
- BMI > 35.
- Χρόνια νεφρική νόσο.
- Χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια υπό οξυγονοθεραπεία.
- Ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση.
- Διαβήτη υπό θεραπεία.
- Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ ≥Class II).
- Χρόνια ηπατική νόσο.
- Καρδιαγγειακή νόσο.
- Αρτηριακή υπέρταση υπό θεραπεία.
- Θαλασσαιμία.
- Δρεπανοκυτταρική αναιμία.
Πηγή:
- EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19
- European Medicines Agency - Paxlovid
