Το ρανελικό στρόντιο (strontium ranelate - Protelos®) αποτελεί μία νέα θεραπευτική κατηγορία στην αντιμετώπιση της μετεμμηνoπαυσιακής οστεοπόρωσης που έχει σαν στόχο τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων και καταγμάτων του ισχίου. Το ρανελικό στρόντιο είναι o πρώτος και μοναδικός παράγοντας του είδους του με διπλή δράση στο μεταβολισμό των οστών, καθώς αυξάνει την οστική σύνθεση και ταυτόχρονα μειώνει την οστική απορρόφηση.
Το ρανελικό στρόντιο αυξάνει τον τελικό αριθμό των ενεργών οστεοβλαστών και την παραγωγή νέου οστίτη ιστού επιδρώντας στη διαδικασία παραγωγής των οστεοβλαστών και αυξάνοντας τη διαφοροποίηση των πρόδρομων οστεοβλαστών σε ενεργούς οστεοβλάστες.
Απόδειξη της δράσης του στροντίου στην οστική παραγωγή είναι και η αύξηση της σύνθεσης θεμέλιας ουσίας, δηλαδή της παραγωγής κολλαγόνου, αλλά και μη κολλαγονικών πρωτεϊνών στην ίδια αναλογία μάλιστα, με το φυσιολογικά παραγόμενο νέο οστούν. Η αύξηση της οστικής παραγωγής αποδεικνύεται από την αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση η οποία και διατηρείται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας στις κλινικές μελέτες.
Το ρανελικό στρόντιο μειώνει επίσης σταθερά την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες αναστέλλοντας τη διαφοροποίηση των προ-οστεοκλαστών σε ώριμους οστεοκλάστες και αυξάνοντας την απόπτωση των ενεργών οστεοκλαστών.
Από in vitro μελέτες σε καλλιέργειες οστικών κυττάρων, η προσθήκη του στροντίου μειώνει, κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο, τον αριθμό και τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών, μειώνοντας την επιφάνεια οστικής απορρόφησης.
Πρόσφατα, ανακαλύφθηκε και ο κυτταρικός μηχανισμός μέσω του οποίου το ρανελικό στρόντιο προκαλεί την αποσύζευξη της οστικής παραγωγής από την οστική απορρόφηση. Είναι το σύστημα OPG/RANKL/RANK όπου το ρανελικό στρόντιο αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών in vitro, ενώ ταυτόχρονα μειώνει την ικανότητά τους να προάγουν την οστεοκλαστογένεση, μέσω αύξησης της οστεοπροτεγερίνης (OPG) και μείωση του παράγοντα RANKL.
Το ρανελικό στρόντιο ενδείκνυται στην θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες για τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων και καταγμάτων ισχίου. Η συνιστώμενη δόση είναι ένας φακελλίσκος των 2 g μία φορά ημερησίως από το στόμα.
Η απορρόφηση του ρανελικού στροντίου μειώνεται από την πρόσληψη τροφής, γάλακτος και γαλακτοκομικών προϊόντων και επομένως πρέπει να χορηγείται μεταξύ των γευμάτων και κατά προτίμηση λόγω της βραδείας απορρόφησής του, πριν από το βραδυνό ύπνο, τουλάχιστον δύο ώρες μετά από το φαγητό.
Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με ρανελικό στρόντιο πρέπει να λαμβάνουν επίσης βιταμίνη D και συμπληρώματα ασβεστίου, εάν η πρόσληψη μέσω της τροφής είναι ανεπαρκής.
Υποτιθέμενοι μηχανισμοί δράσης του ρανελικού στροντίου σε κύτταρα των οστών Η χορήγηση ρανελικού στροντίου σε μελέτες, οδήγησε σε αύξηση του οστικού όγκου, του πάχους και του αριθμού των οστεοδοκίδων, καθώς και της περιμέτρου των μακρών οστών. Η αύξηση αυτή συνοδεύθηκε από αύξηση της μέγιστης φόρτισης, την οποία μπορεί να υποστούν τα οστά πριν το κάταγμα, τόσο στους σπονδύλους, όσο και στο μηριαίο. Επίσης, η χορήγηση ρανελικού στροντίου βελτίωσε σημαντικά τις παραμέτρους ιστομορφομετρίας, ενώ αποκατέστησε την αντοχή του οστού στο φυσιολογικό. Διαπιστώθηκε, επίσης, ότι ο βαθμός επιμετάλλωσης παρέμεινε εντός φυσιολογικών ορίων, ενώ δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στο μέγεθος των κρυστάλλων του υδροξυαπατίτη. Το ρανελικό στρόντιο κατανέμεται στο νέο παρά στο παλαιό οστούν, ενώ απομακρύνεται ταχύτατα - κατά 50% μετά από 10 εβδομάδες - μετά τη διακοπή της αγωγής.
Η αποτελεσματικότητα του ρανελικού στροντίου στη μείωση των καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου έχει αποδειχθεί σε πολλές μεγάλες κλινικές δοκιμές φάσης III. Στη μελέτη SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), 1.649 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση και τουλάχιστον ένα σπονδυλικό κάταγμα τυχαιοποιήθηκαν για χορήγηση ρανελικού στροντίου 2 g/ημέρα ή εικονικού φαρμάκου για 3 χρόνια. Η δραστική θεραπεία συσχετίστηκε με 49% μείωση του κινδύνου για νέα σπονδυλικά κατάγματα, καθώς και αυξήσεις της οστική πυκνότητας (BMD) κατά 14.4% στη σπονδυλική στήλη και 8.3% στο ισχίο. Τα οφέλη ήταν προφανή μετά από μόλις 1 έτος και διατηρήθηκαν για όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Η PREVOS (PREVention Of early postmenopausal bone loss by Strontium ranelate) ήταν μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και διακύμανση δόσης που διεξήχθη σε 160 πρώιμα μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς οστεοπόρωση. Μετά από 2 χρόνια, η οσφυϊκή BMD αυξήθηκε κατά 5.3%, σε σχέση με τις αρχικές τιμές, στις γυναίκες που ελάμβαναν ρανελικό στρόντιο 1 g/ημέρα, αλλά ήταν αμετάβλητη στις γυναίκες που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Οι αυξήσεις της BMD σε αυτή τη μελέτη και όλες τις άλλες που χρησιμοποιούν το ρανελικό στρόντιο είναι μεγαλύτερες από τις αναμενόμενες, εν μέρει λόγω της μεγαλύτερης εξασθένησης των ακτινών Χ στο στρόντιο συγκριτικά με το ασβέστιο, πράγμα που δίνει τεχνητά υψηλότερες τιμές οστικής πυκνότητας.
Πιο πρόσφατα, στη μελέτη TROPOS (TReatment Of Peripheral Osteoporosis) συμμετείχαν 5.091 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 3 χρόνια θεραπείας με ρανελικό στρόντιο συσχετίστηκε με 16% μείωση σε μη σπονδυλικά κατάγματα, 19% μείωση σε μείζονα κατάγματα ευθραυστότητας, 36% μείωση των καταγμάτων ισχίου, 39% μείωση των σπονδυλικιόν καταγμάτων, καθώς και αύξηση της BMD κατά 8.2% στον αυχένα του μηριαίου και 9.8% στο ολικό ισχίο.
Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, το ρανελικό στρόντιο ήταν γενικά καλά ανεκτό, με επίπτωση παρενεργειών παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές παρενέργειες ήταν η ναυτία και η διάρροια, αλλά, όπως και με άλλες παρενέργειες, αυτές έτειναν να είναι ήπιες και παροδικές. Λόγω μιας μικρής αύξησης κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής, το ρανελικό στρόντιο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο εκδήλωσης αυτής της πάθησης.
Δερματικές αντιδράσεις και περιστατικά συνδρόμου σοβαρής υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου, συγκεκριμένα, φαρμακευτικού εξανθήματος με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), μοιραίων ορισμένες φορές, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ρανελικού στροντίου.
Το σύνδρομο DRESS χαρακτηρίζεται από εξάνθημα, πυρετό, ηωσινοφιλία και συστηματικές επιπτώσεις (π.χ. αδενοπάθεια, ηπατίτιδα, διάμεσος νεφροπάθεια, διάμεσος πνευμονοπάθεια). Ο χρόνος έως την εκδήλωση ήταν συνήθως 3-6 εβδομάδες περίπου και η έκβαση στις περισσότερες περιπτώσεις ευνοϊκή με τη διακοπή του PROTELOS και μετά την έναρξη αγωγής με κορτικοστεροειδή. Η ανάνηψη μπορούσε να είναι βραδεία και έχουν αναφερθεί υποτροπές του συνδρόμου σε κάποιες περιπτώσεις μετά από διακοπή αγωγής με κορτικοστεροειδή.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να διακόπτουν το ρανελικό στρόντιο άμεσα και μόνιμα όταν εκδηλώνεται εξάνθημα και να αναζητούν ιατρική συμβουλή.
Η Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης - Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων προτείνει την απόσυρση από την αγορά του φαρμάκου Protelos®/Osseor® λόγω των σοβαρών παρενεργειών που προκάλεσε σε ασθενείς που το λάμβαναν.
Η εταιρία παραγωγής Les Laboratoires Servier διέκοψε την διάθεση του Protelos® (ρανελικό στρόντιο 2gr) σε παγκόσμιο επίπεδο, τον Αύγουστο του 2017. Η απόφαση της σχετίζεται με την περιορισμένη χρήση του και τη συνεχιζόμενη σε παγκόσμιο επίπεδο πτωτική τάση στην εισαγωγή νέων ασθενών σε θεραπεία με Protelos®.
Πηγή:
- Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος - Protelos®
- David M Reid - Handbook of Osteoporosis
- Rheumatology-Volume48, Issuesuppl4-Pp.iv9-iv13 - Strontium ranelate improves bone microarchitecture in osteoporosis