Αντιδιαβητικά φάρμακα - Αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4)

Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 ή γλιπτίνες (DPP-4 inhibitors) είναι μια νέα πολλά υποσχόμενη κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων. Τα φάρμακα αυτά δρουν αναστέλλοντας εκλεκτικά και αναστρέψιμα την δράση του ενζύμου διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, που διασπά τις ινκρετίνες - τις παραγόμενες ορμόνες που απελευθερώνεται από το έντερο μετά το γεύμα και διεγείρουν την παραγωγή ινσουλίνης από το πάγκρεας.

Φαινόμενο ινκρετίνης
Από τη δεκαετία των '70 έχουμε τις πρώτες περιγραφές του ινκρετινικού φαινομένου, δηλαδή της συμβολής του γαστρεντερικού σωλήνα με τις ορμόνες που εκλύει (GLP-1, GIP) από τα L και Κ κύτταρα λόγω της διέλευσης των τροφών, στην αύξηση της ινσουλινοέκκρισης και κατ' επέκταση στην αντιμετώπιση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Η κύρια δράση των γαστρεντερικών πεπτιδίων ασκείται με τη μεταγευματική αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνου από τα α-κύτταρα του παγκρέατος. Παράλληλα προκαλούν μια μείωση στην ταχύτητα διέλευσης της τροφής δια του πεπτικού και επομένως καθυστερεί η απορρόφηση και η αύξηση της γλυκόζης στην κυκλοφορία, όπως επίσης άμεσα και έμμεσα επιδρούν στο ΚΝΣ αναστέλλοντας την όρεξη και διεγείροντας το αίσθημα κορεσμού. Τα πεπτίδια αυτά εντός 2 λεπτών αποδομούνται και χάνουν τη δραστικότητά τους από το ένζυμο DPP-4. Σε μελέτες με πειραματόζωα έχει δειχθεί ότι οι ινκρετίνες προάγουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των νησιδίων αναστέλλοντας παράλληλα τον βαθμό απόπτωσης τους. Σε ανθρώπους έχουμε αποτελέσματα μελετών που επιβεβαιώνουν με έμμεσο τρόπο τα ευρήματα αυτά μέσω της βελτίωσα της ινσουλινοευαισθησίας.

 

Ο ρόλος των ινγκρετινών στην ομοιόσταση της γλυκόζηςΟ ρόλος των ινγκρετινών στην ομοιόσταση της γλυκόζης

 Αναστέλλοντας την αποδόμηση των ενδογενών ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP μέσω της αναστολής του υπευθύνου για την αποδόμησή τους ενζύμου (DPP-4) επιτυγχάνουμε με έμμεσο τρόπο αυξημένα επίπεδα ινκρετινών στο αίμα, τα οποία στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι μειωμένα, μεγαλύτερη διέγερση και παραγωγή ινσουλίνης από το πάγκρεας, μεταγευματικά όταν τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά, με παράλληλη μείωση της απελευθέρωσης γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα και επομένως αναστολή της νεογλυκογένεσης από το ήπαρ.

 

Οι αναστολείς του ενζύμου διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 (DPP-4) δρουν αναστέλλοντας την δράση του ενζύμου το οποίο εμπλέκεται στην απενεργοποίηση των ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP (παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1, γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο). Αυτές οι ορμόνες αποδομούνται ταχέως από το ένζυμο DPP-4. Και οι δύο ινκρετίνες ορμόνες εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Οι ινκρετίνες εκκρίνονται σε ένα χαμηλό βασικό επίπεδο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδα τους αυξάνονται αμέσως μετά τη λήψη γεύματος. Η GLP-1 και η GIP αυξάνουν τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και την έκκριση της από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, παρουσία φυσιολογικών και αυξημένων επιπέδων γλυκόζης αίματος. Επιπροσθέτως, η GLP-1 επίσης μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, με αποτέλεσμα μείωση της συνολικής παραγωγής του ήπατος σε γλυκόζη. Οι αναστολείς δεσμεύονται πολύ αποτελεσματικά στο DPP-4 με αντιστρεπτό τρόπο και έτσι οδηγούν σε παρατεταμένη αύξηση και σε παράταση των δραστικών επιπέδων ινκρετινών. Οι αναστολείς επιπλέον αυξάνουν γλυκοζοεξαρτώμενα την έκκριση της ινσουλίνης και μειώνουν την έκκριση της γλυκαγόνης κι έτσι οδηγούν σε συνολική βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης.

 

Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με δίαιτα και άσκηση και για τους οποίους η μετφορμίνη είναι ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείκνυται λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η άσκηση με προσθήκη μόνο μετφορμίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο, ή σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η άσκηση με προσθήκη διπλής θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και σε συνδυασμό με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη, όταν αυτό το δοσολογικό σχήμα μόνο του, με δίαιτα και άσκηση, δεν παρέχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Όταν οι αναστολείς χορηγούνται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, θα πρέπει να εξετάζεται μικρότερη δόση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Η χρήση των αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία διαβητικής κετοξέωσης.

 

Φαρμακευτική ουσία Εμπορική ονομασία* Δοσολογία (mg)
Σιταγλιπτίνη (Sitagliptin) Januvia®/ Janumet® 25-100/1700-2000
Βιλνταγλιτίνη (Vildagliptin) Galvus®/ Eucreas® 100/1700-2000
Σαξαγλιπτίνη (Saxagliptin) Onglyza®/Komboglyze® 5/1700-2000
Λιναγλιπτίνη (Linagliptin) Trajenta®/Jentadueto® 5/1700-2000
Αλογλιπτίνη (Alogliptin) Vipidia®/Vipdomet®
Incresync® (αλογλιπτίνη/πιογλιταζόνη)
6,25-25/1700-2000
12,5-25/30-45
* Με μπλε χρώμα ο έτοιμος συνδυασμός με μετφορμίνη

 

Για να μπορούν να χορηγηθούν οι DPP-4 αναστολείς σαν θεραπευτική επιλογή είναι λογικό ότι θα πρέπει να υπάρχει κάποιου βαθμού ινσουλινοέκκριση. Η κλινική τους εφαρμογή δεν απαιτεί τιτλοποίηση δόσης, διατίθενται με τη μορφή δισκίων για από του στόματος θεραπεία, δεν προκαλούν γαστρεντερικές διαταραχές όπως οι GLP-1 αγωνιστές, είναι ισχυροί αντιδιαβητικοί παράγοντες που δεν υπολείπονται της δραστικότητας των σουλφονυλουριών, αλλά επιτυγχάνουν τους στόχους με το πλεονέκτημα ότι δεν προκαλούν υπογλυκαιμικά επεισόδια και δεν αυξάνουν το βάρος του διαβητικού ασθενή.

Η ηλικία, η φυλή, το φύλλο και συνύπαρξη χρόνιου νοσήματος δεν αποτελούν τροποποιητικά αίτια για την επιλογή τους, εκτός από την παρουσία χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (GFR<50mL/min/1.73m2) που απαιτεί μείωση της ημερήσιας δόσης στο μισό εκτός της λιναγλιπτίνης.

Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες παρενέργειες έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αλλεργικού τύπου εξάνθημα και παγκρεατίτιδα. Επειδή σε μελέτες με πειραματόζωα που η χορήγηση σκευασμάτων του ικρετινικού άξονα είχε σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση μεταπλασίας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, καθώς και περιστατικά παγκρεατίτιδας, διερευνήθηκαν διεξοδικά όλες οι μελέτες που αφορούσαν τα σκευάσματα αυτά και οι μετααναλύσεις δεν έδειξαν να συσχετίζεται η χρήση αυτών των σκευασμάτων με διάγνωση ή νοσηλεία για παγκρεατίτιδα και με κακοήθειες. Παράλληλα εκτός από το ότι υπερτερούν σαν σκευάσματα λόγω του ότι προφυλάσσουν τους διαβητικούς από τα επικίνδυνα υπογλυκαιμικά επεισόδια υπάρχουν ενδείξεις ότι δρουν ευεργετικά στο καρδιαγγειακό και μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες που διερευνούν την πιθανή αυτή θετική συσχέτιση σύντομα θα δώσουν πειστικές εξηγήσεις.

Στην πιο μακροχρόνια μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολέα DPP-4, η οποία περιελάμβανε 14.000 διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς (μελέτη TECOS), η σιταγλιπτίνη όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, πέτυχε έναντι αυτής, εκτός του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου της μη-κατωτερότητας (το οποίο ορίζεται ως ο χρόνος έως το πρώτο επιβεβαιωμένο επεισόδιο: καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού, ή νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης), επιπλέον όλα τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της καρδιαγγειακής ασφάλειας, αφού δεν προέκυψε αύξηση της νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας αλλά ούτε και αύξηση των ποσοστών θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτία.

Όλοι οι DPP-4 αναστολείς ασκούν την αντιγλυκαιμική τους δράση χωρίς να υπολείπονται των καθιερωμένων σουλφονυλουριών, χωρίς να αυξάνουν το βάρος του διαβητικού, με μάλλον θετικές επιπτώσεις στο καρδιαγγειακό και το σημαντικότερο με ελαχιστοποιημένο τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας.

Όσον αφορά την επιλογή του καταλληλότερου αναστολέα, μετα-αναλύσεις έχουν δείξει μικρές διαφοροποιήσεις όσον αφορά τη μείωση της HbA1c χωρίς όμως να έχουν κάποια κλινική σημασία στην καθημερινή ιατρική πρακτική. Εντούτοις υπάρχουν διαφοροποιήσεις μεταξύ των εκπροσώπων αυτής της ομάδα. Έχει καταγραφεί ότι την ισχυρότερη και εκλεκτική δέσμευση του ενζύμου DPP-4 έχουν η σιταγλιπτίνη και η λιναγλιπτίνη, η λιναγλιπτίνη επίσης επειδή απεκκρίνεται κυρίως μέσω της χολής και του εντέρου δεν απαιτεί επιπρόσθετη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας ή μείωση της χορηγούμενης δόσης πριν και μετά την έναρξη της αγωγής. Η σαξαγλιπτίνη αποδομείται σε ποσοστά 30-60% στο ήπαρ με τη συμμετοχή του CYP3A4 οπότε απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε τυχόν συγχορηγούμενα φάρμακα που μεταβολίζονται στο ίδιο σημείο όπως η διγοξίνη, η κετοκοναζόλη, ή η διλτιαζέμη. Η βιλνταγλιπτίνη επειδή δεν μεταβολίζεται καθόλου στο ήπαρ μπορεί να χορηγηθεί σε ηπατική δυσλειτουργία.

Συμπερασματικά θα μπορούσαμε να πούμε ότι οι γλιπτίνες λόγω των πλεονεκτημάτων τους θα πρέπει να αποτελούν την πρώτη επιλογή μετά τη μετφορμίνη στο σακχαρώδη διαβήτη τύπο 2 και μπορούν να συνδυασθούν με οποιαδήποτε άλλη αντιδιαβητική αγωγή σε οιοσδήποτε συνδυασμό.

Σχετικά άρθρα