Η πρωτεΐνη PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) είναι γνωστό ότι συμβάλλει στην αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης αφού έχει ως φυσιολογική λειτουργία την δέσμευση και αποδόμηση των υποδοχέων της LDL χοληστερόλης από την επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, ώστε λιγότεροι υποδοχείς να παραμένουν διαθέσιμοι στα ηπατοκύτταρα για την αφαίρεση της LDL χοληστερόλης από το αίμα.
| Η πρωτεΐνη PCSK9, αποτελούμενη από 692 αμινοξέα, αλληλεπιδρά άμεσα με το εξωκυττάριο τμήμα του LDL υποδοχέα (EGF-A περιοχή), σχηματίζοντας ένα σύμπλεγμα το οποίο ενδοκυτταρώνεται δια μέσου ενδοσωμάτων επενδεδυμένων με κλαθρίνη και με τη βοήθεια άλλων πρωτεϊνών. Εντός του όξινου περιβάλλοντος των ενδοσωμάτων η συγγένεια της πρωτεΐνης PCSK9 και του LDL υποδοχέα αυξάνεται σημαντικά,εγκαθιστώντας μια πιο ισχυρή σύνδεση μεταξύ τους (κατά 150–170 φορές). Έτσι, η PCSK9 αποτρέπει την ανακύκλωση του LDL υποδοχέα στην κυτταρική επιφάνεια, δίνοντας προτεραιότητα στη διάσπασή του από τις λυσοσωμιακές υδρολάσες. Επομένως, η παρουσία της πρωτεΐνης PCSK9 αυξάνει την αποδόμηση των LDL υποδοχέων, μειώνοντας τη συγκέντρωσή τους στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου, με αποτέλεσμα μείωση της ηπατικής πρόσληψης της LDL-χοληστερόλης και αύξηση των επιπέδων της στο πλάσμα (εικόνα). Στο γενικό πληθυσμό, η συγκέντρωση της πρωτεΐνης PCSK9 στο πλάσμα ποικίλλει και μάλιστα με μεγάλο εύρος τιμών, με τις γυναίκες ειδικά στην εμμηνόπαυση σε σύγκριση με τους άνδρες να έχουν πιο αυξημένα επίπεδα. Ακόμη, η παχυσαρκία και ο σακχαρώδης διαβήτης συνδέονται με αυξημένα επίπεδα PCSK9. |
Ο ρόλος της πρωτεΐνης PCSK9: Η παρουσία της ευνοεί την αποδόμηση του LDL υποδοχέα Επιπλέον, οι καθιερωμένες θεραπείες μείωσης των επιπέδων LDL χοληστερόλης, όπως οι στατίνες, στην ουσία διεγείρουν την παραγωγή της PCSK9, γεγονός που περιορίζει τη δική τους ικανότητα να μειώνουν την LDL χοληστερόλη. Η αναστολή της PCSK9 διαδρομής αποτελεί επομένως ένα δυνητικά πρωτότυπο μηχανισμό μείωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης.
Ένας αριθμός, πλήρως ανθρώπινων μονοκλωνικών αντισωμάτων [Evolocumab (Amgen), Bococizumab (Pfizer) και Alirocumab (Aventis/Regeneron)] που στοχεύει και αναστέλλει την λειτουργία της PCSK9 κοντά στην καταλυτική περιοχή που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα της LDL χοληστερόλης είναι σε κλινικές δοκιμές από το 2014.
Με την αναστολή της PCSK9, καθοριστικού παράγοντα των επιπέδων LDL χοληστερόλης που κυκλοφορούν στο αίμα, τα ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα, όταν χορηγηθούν επιπρόσθετα στην συνήθη υπολιπιδαιμική αγωγή με υποδόρια ένεση κάθε 2 ή 4 εβδομάδες, σύμφωνα με τις προκλινικές μελέτες, αυξάνουν τον αριθμό των ελεύθερων υποδοχέων της LDL χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα, που με την σειρά τους δεσμεύουν και οδηγούν σε αποδόμηση μεγαλύτερων ποσοτήτων LDL χοληστερόλης από τα ηπατοκύτταρο και σε τελικό αποτέλεσμα την μείωση της LDL χοληστερόλης.
Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της PCSK9 μπορούν να καλύψουν το θεραπευτικό κενό που υπάρχει, σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τις στατίνες, σε ασθενείς με πολύ υψηλές τιμές LDL-χοληστερόλης (συχνά εξαιτίας οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) και σε ασθενείς όπου οι τιμές-στόχοι για την LDL-χοληστερόλη είναι πολύ χαμηλές και δεν επιτυγχάνονται με τα υπάρχοντα φάρμακα.
Σύμφωνα με πρόσφατη ανακοίνωση της παρασκευάστριας εταιρείας Amgen, η Επιτροπή Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων γνωμοδότησε θετικά για την έγκριση άδειας κυκλοφορίας του evolocumab, συνιστώντας την έγκριση της χρήσης του σε ορισμένους ασθενείς με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης.
Η Επιτροπή συνέστησε την έγκριση της άδειας κυκλοφορίας του evolocumab (Repatha®) αν και η επίδραση του evolocumab στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί για:
- Τη θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία [ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή (Heterozygous Familial Hypercholesterolemia - HeFH)] ή μικτή δυσλιπιδαιμία, επικουρικά της υπολιπιδαιμικής δίαιτας:
-
- σε συνδυασμό με στατίνη ή με στατίνη και άλλες αντιλιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς που δεν είναι σε θέση να επιτύχουν τους στόχους της LDL χοληστερόλης με τη μέγιστη ανεκτή δόση μίας στατίνης, ή
- ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες αντιλιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσανεξία στις στατίνες ή για τους οποίους αντενδείκνυται η χρήση στατίνης.
- Τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας άνω των 12 ετών με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia - HoFH) σε συνδυασμό με άλλες αντιλιπιδαιμικές θεραπείες.
Η χορήγηση αυτών των μονοκλωνικών αντισωμάτων επιφέρει μία επιπρόσθετη κατά 50–60% μείωση της LDL χοληστερόλης που διατηρείται τουλάχιστον για 1 έτος συνεχούς χορήγησης σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν αγωγή με στατίνη με ή χωρίς εζετιμίμπη, ενώ το προφίλ ασφάλειας τους φαίνεται ότι είναι πολύ καλό, αφού κατά την διάρκεια των μελετών οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες από την χορήγηση του evolocumab ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και η ραχιαλγία.
Η ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων που παρατηρήθηκε είναι ελπιδοφόρος, ωστόσο βασίστηκε σε πολύ μικρό αριθμό συμβαμάτων και πρέπει να επιβεβαιωθεί σε μεγάλες μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη.
Με βάση όμως το κόστος των μονοκλωνικών αντισωμάτων και τα αδιαμφισβήτητα οφέλη των στατινών, η νέα αυτή υπολιπιδαιμική θεραπεία ενδεχομένως να έχει εφαρμογή κυρίως σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Το Repatha® (evolocumab), ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας της PCSK9 στην Ευρωπαϊκή Ένωση κυκλοφορεί πλέον και στην Ελλάδα με τις ίδιες θεραπευτικές ενδείξεις. Το Repatha® χορηγούμενο υποδορίως στην δόση των 140 mg κάθε 2 εβδομάδες παρέχει σύμφωνα με μελέτες σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 66-75% έναντι του εικονικού φαρμάκου όταν συνδυαστεί με θεραπεία με στατίνη (ατορβαστατίνη 10mg-80mg, ροσουβαστατίνη 5mg-40mg ή σιμβαστατίνη 40mg). Οι μειώσεις της LDL χοληστερόλης είναι συγκρίσιμες σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την LDL χοληστερόλη αναφοράς, τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ή την παρουσία σακχαρώδη διαβήτη ή υπέρτασης.
Στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και εζετιμίμπη, πολυκεντρική, διεθνή δοκιμή (LAPLACE-2), στην οποία συμμετείχαν 1896 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, που λάμβαναν θεραπεία με στατίνη, όταν προστέθηκε το Repatha® 140 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 420 mg μηνιαίως σε συνδυασμό με μία στατίνη ή εικονικό φάρμακο, το 86-95% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με οποιαδήποτε δόση του Repatha® πέτυχαν μειώσεις της LDL χοληστερόλης <70 mg/dl ως μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι 2-39% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 17-62% των ασθενών που λάμβαναν εζετιμίμπη.
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης - Συμφωνία (Consensus) ειδικών για την ορθολογική χορήγηση των αναστολέων της PCSK9
Πηγή:
- Η χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι της PCSK9 ελαττώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και ενδεχομένως ελαττώνει και τα καρδιαγγειακά συμβάματα - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης.
- Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014. Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014, 5(3):151–163.
- European Medicines Agency - First-in-class treatment to lower cholesterol Press release -22/05/2015.
- Ε. Κλούρας, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ - Αναστολή της PCSK9. Μια νέα προσέγγιση στην υπολιπιδαιμική αγωγή - Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2015, 32(1):77-84.