Ζολενδρονικό οξύ

To ζολενδρονικό οξύ (Zoledronic acid), είναι ένα διφωσφονικό τρίτης γενιάς το οποίο έχει πρόσφατα εγκριθεί ως ενδοφλέβια έγχυση (στάγδην χορήγηση εντός της φλέβας) μία φορά ετησίως για την πρόληψη των οστεοπορωτικών καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (γυναίκες που έχουν περάσει στη φάση της εμμηνόπαυσης), αλλά και σε άνδρες με οστεοπόρωση.

Χορηγείται επίσης σε ασθενείς που διατρέχουν τον κίνδυνο καταγμάτων ή που έχουν υποστεί πρόσφατο κάταγμα ισχίου ύστερα από ήσσονος σημασίας τραυματισμό (πχ πτώση), σε ασθενείς με οστεοπόρωση που σχετίζεται με μακροχρόνια αγωγή με γλυκοκορτικοειδή, αλλά και σε πάσχοντες από την οστική νόσο του Paget.

Στην Ελλάδα το ζολενδρονικό οξύ κυκλοφορεί με το όνομα Aclasta^® (5mg διάλυμα για έγχυση) και η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης, της οστεοπόρωσης σε άνδρες και τη θεραπεία της οστεοπόρωσης που σχετίζεται με μακροχρόνια συστηματική θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, είναι μία ενδοφλέβια έγχυση 5 mg ζολενδρονικού οξέος χορηγούμενη μία φορά ετησίως.

Σε ασθενείς με πρόσφατο κάταγμα ισχίου μετά από ελάχιστο τραυματισμό, συνιστάται η έγχυση να χορηγείται δύο ή περισσότερες εβδομάδες μετά τη χειρουργική αποκατάσταση του κατάγματος.

Σε κλινικές μελέτες έχει αποδειχτεί ότι το ζολεδρονικό οξύ αυξάνει την οστική πυκνότητα (BMD), μειώνει τους δείκτες οστικής εναλλαγής και συνδέεται με ένα ευ­νοϊκό προφίλ σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, γεγονός που το κα­θιστά μια χρήσιμη εναλλακτική λύση αντί των διφωσφονικών που χορηγούνται από το στόμα.

Η πρώτη κλινική δοκιμή που είχε στόχο να εξετάσει τη χρήση του ζολεδρονικού οξέος στην πρόληψη οστεοπορωτικών καταγμάτων ήταν η Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HO­RIZON) Pivotal Fracture Trial (PFT). Σε αυτή τη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, πάνω από 7.000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (μέσης ηλικίας 73 ετών) με οστεοπόρωση και οι οποίες διέτρεχαν κίνδυνο κατάγματος τυχαιοποιήθηκαν σε μια θεραπεία με 15λεπτη έγχυση ζολεδρονικού οξέος σε δόση των 5 mg ή με εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε στους 12 και 24 μήνες. Κατά τη διάρκεια της 3ετούς διάρκειας της μελέτης, η θεραπεία με το διφωσφονικό είχε ως απο­τέλεσμα τη μείωση κατά 70% του κίνδυνου εμφάνισης σπονδυλικών κα­ταγμάτων και τη μείωση κατά 41% του κίνδυνου κατάγματος ισχίου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι συχνότητες εμφάνισης των μη σπονδυλικών, των κλινικών σπονδυλικών καταγμάτων μειώθηκαν επίσης σημαντικά με τη θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά 25, 33 και 77%, αντίστοιχα.

Άλλα σημαντικά στοιχεία που επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα του ζολεδρονικού οξέος στην πρόληψη κατάγματος, προέρχονται από την HORIZON Recurrent Fracture Study (RFS). Σε αυτή τη μελέτη, μόλις πάνω από 2.000 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 50 ετών και άνω που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία για κάταγμα ισχίου χαμηλής βίας τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ ή εικονικό φάρμακο κατά μέσον όρο 90 ημέρες μετά την επέμβαση. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 74.5 έτη και μετά από παρακολούθηση 1.9 χρόνια κατά μέσον όρο, το πο­σοστό οποιουδήποτε κατάγματος ήταν 8.6% στην ομάδα θεραπείας με ζο­λεδρονικό οξΰ και 13.9% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Στην ίδια μελέτη σημαντικά λιγότεροι ασθενείς από αυ­τούς που έλαβαν θεραπεία με διφωσφονικά απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της 2ετούς μελέτης από ότι με εικονικό φάρμακο, με ποσοστά θνησιμότη­τας 9.6% και 13.3%, αντίστοιχα.

Ζολενδρονικό οξύΟι McClung και συνεργάτες παρείχαν περαιτέρω υποστήριξη για τη χρήση του ζολεδρονικού οξέος, αναφέροντας ότι η χορήγηση ζολεδρο­νικού οξέος μία φορά ετησίως είναι προς όφελος των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία αλεδρονάτης. Στη μελέτη αυτή η μετάβαση από χορήγηση διφωσφονικού από το στόμα σε μία έγχυση 5 mg ζολεδρονικού οξέος βελτίωσε σημαντικά τη BMD στους 12 μήνες. Πρόσφατα, σε μια 12μηνη δοκιμή σύγκρισης για την πρόληψη και τη θεραπεία της προκαλούμενης από γλυκοκορτικοειδή οστεοπόρω­σης, οι Reid et al. έδειξαν ανώτερες βελτιώσεις στη BMD της οσφυϊ­κής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του ολικού ισχίου με μία έγχυση 5mg ζολεδρονικού οξέος από ότι με χορήγηση 5 mg ημερήσιας από του στό­ματος ριζεδρονάτης. Τα κατάγματα ήταν πολύ ασυνήθη κατά τη μελέτη και δεν υπήρχε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Ενώ το ζολεδρονικό οξύ ήταν καλά ανεκτό στη δοκιμή HORIZON - PFT, το 1.3% των ασθενών ανέπτυξαν κολπική μαρμαρυγή. Αυτή η ενδεχομένως σοβαρή δυσμενής επίδραση συνέβη στο 0.5% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων κολ­πικής μαρμαρυγής παρατηρήθηκε σε περισσότερες από 30 ημέρες μετά την έγχυση του διφωσφονικού ή του εικονικού φαρμάκου. Αναμένονται περαιτέρω δεδομένα που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην μακροπρόθεσμη ασφάλεια του ζολεδρονικού οξέος.

Προϋπόθεση πριν την χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος είναι όλοι οι ασθενείς να είναι επαρκώς ενυδατωμένοι, ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς που λαμβάνουν διουρητική θεραπεία, ενώ σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 35 ml/min) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

Επίσης, συνιστάται επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D σε συνδυασμό με τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος ενώ επιπρόσθετα, σε ασθενείς με νόσο του Paget, συνιστάται έντονα η διασφάλιση της πρόσληψης επαρκών συμπληρωματικών ποσοτήτων ασβεστίου, η οποία αντιστοιχεί σε τουλάχιστον 500 mg στοιχειακού ασβεστίου δύο φορές την ημέρα για τουλάχιστον 10 ημέρες μετά τη χορήγησή του.

Σε ασθενείς με πρόσφατο κάταγμα ισχίου μικρής βίας συνιστάται να χορηγείται μια δόση φόρτισης βιταμίνης D 50.000 ως 125.000 IU, από του στόματος ή ενδομυϊκά πριν από την πρώτη έγχυση του ζολεδρονικού οξέος.

Στις κύριες αντενδείξεις χορήγησης του φαρμάκου αναφέρονται η υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε διφωσφονικό, η υπασβεσταιμία η κύηση και ο θηλασμός.

Μετά τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος έχει παρατηρηθεί νεφρική διαταραχή ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία ή με άλλους παράγοντες κινδύνου περιλαμβανομένης της προχωρημένης ηλικίας, της ταυτόχρονης χορήγησης νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, της ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά ή της αφυδάτωσης που παρουσιάζεται μετά τη χορήγησή του. Νεφρική ανεπάρκεια που απαιτεί αιμοκάθαρση ή με μοιραία έκβαση έχει σπάνια παρουσιασθεί.

Οι ακόλουθες προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψη ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τους νεφρούς:

• Η κάθαρση της κρεατινίνης πρέπει να μετράται πριν από κάθε χορήγησή του.
• Το ζολενδρονικό οξύ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 35 ml/min.
• Παροδική αύξηση στην κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με υποκείμενη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
• Παρακολούθηση της κρεατινίνης του ορού πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο.
• Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία.
• Οι ασθενείς, ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι ασθενείς και όσοι λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά, πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς πριν τη χορήγησή του.
• Μια εφάπαξ δόση του ζολεδρονικού οξέος δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg και η διάρκεια της έγχυσης θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 15 λεπτά.
• Προϋπάρχουσα υπασβεσταιμία πρέπει να υποβάλλεται σε θεραπεία με επαρκή πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D πριν την έναρξη της θεραπείας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται εντός των πρώτων τριών ημερών από τη χορήγησή του και ειδικά μετά την πρώτη έγχυση είναι ο πυρετός, οι μυαλγίες, τα συμπτώματα παρόμοια με αυτά της γρίπης, οι αρθραλγίες και η κεφαλαλγία. Η επίπτωση των συμπτωμάτων αυτών μπορεί να μειωθεί μέσω της χορήγησης παρακεταμόλης ή ιβουπροφαίνης σε σύντομο διάστημα μετά τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος

Οι γνωστές παρενέργειες της κατηγορίας των διφωσφονικών μπορούν να εμφανιστούν. Έτσι το ζολενδρονικό οξύ έχει συνδεθεί με νεφρική δυσλειτουργία που εκδηλώνεται ως επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια, με υπασβεστιαιμία, με οστεονέκρωση της γνάθου, κυρίως σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν αγωγή με διφωσφονικά, περιλαμβανομένου και του ζολενδρονικού οξέος αλλά και με άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού (υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου) που μπορούν να συμβούν μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό.

Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά για την οστεοπόρωση δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά με βάση τα οφέλη και τους πιθανούς κινδύνους για κάθε ασθενή ξεχωριστά, ιδιαίτερα μετά από 5 ή περισσότερα χρόνια χρήσης.

Πηγή:

• David M Reid - Handbook of Osteoporosis
• National Prescribing Service (2009). "Zoledronic Acid for Osteoporosis". Medicines Update
• European Medicines Agency concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures
• Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος - Aclasta^®
• Διφωσφονικά