Πυρετός αγνώστου αιτιολογίας σε κακοήθειες

Αν και οι λοιμώξεις αποτελούσαν τη συνηθέστερη αιτία των πυρετών αγνώστου αιτιολογίας (Fever of Unknown Origin, FUO) παλαιότερα, σήμερα οι κακοήθειες έχουν ξεπεράσει τις λοιμώξεις ως το πιο συχνό αίτιο πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Η ευρεία χρήση των νεότερων διαγνωστικών και απεικονιστικών μεθόδων και η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών στις μεγαλύτερες ηλικίες είχαν ως αποτέλεσμα την μετατόπιση των αιτιών του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας στους ενήλικες προς την πλευρά των κακοηθειών.

Τα περισσότερα κακοήθη νοσήματα δε σχετίζονται με πυρετό. Οι κακοήθειες ωστόσο μπορούν να προκαλέσουν πυρετό είτε μέσω μιας υποκείμενης λοίμωξης ενός κοίλου σπλάχνου που αποφράσσεται ή πιέζεται ή ρήγνυται (η ρήξη κοίλου σπλάχνου οδηγεί σε περιτονίτιδα, η σοβαρότητα της οποίας σχετίζεται με το μέγεθος της ρήξης και την εντόπιση στο γαστρεντερικό σωλήνα ή στην πύελο), είτε άμεσα μέσω της παραγωγής κυτταροκινών και ιδιαίτερα μέσω του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (Tumor Necrosis Factor, TNF). Ο πυρετός που προκαλείται από κακοήθη νοσήματα και παρουσιάζεται ως αγνώστου αιτιολογίας, είναι είτε μακροχρόνιος, είτε χαμηλός ή και υψηλός, κυματοειδής που μιμείται λοιμώξεις.

Συμπαγείς όγκοι:

Ο πυρετός αγνώστου αιτιολογίας που οφείλεται σε κακοήθειες και παρουσιάζεται ως κυματοειδής πυρετός που μιμείται τη λοιμώδη διαδικασία, έχει κλασσικά συνδεθεί με τα λεμφώματα. Οι πυρετοί κυματοειδούς τύπου, οι οποίοι καλούνται πυρετοί τύπου «Pell-Epstein» περιγράφηκαν αρχικά σε ασθενείς με λεμφώματα. Τόσο τα λεμφώματα από Β κύτταρα όσο και τα λεμφώματα από Τ κύτταρα μπορούν να εμφανιστούν ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας με κυματοειδή μορφή ή ως χαμηλός παρατεινόμενος πυρετός.

Εκτός από τα λεμφώματα, που μπορεί να παρουσιαστούν με συνεχείς χαμηλούς πυρετούς, επιλεγμένες νεοπλασίες του λεμφοδικτυωτού ιστού ή συμπαγείς όγκοι παρουσιάζονται πιο συχνά ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας. Από τις νεοπλασίες, που δε συνδέονται με τον λεμφοδικτυωτό ιστό και προκαλούν πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, οι πιο κοινές είναι τα ηπατώματα και τα υπερνεφρώματα (καρκινώματα των νεφρικών κυττάρων). Η μεταστατική νόσος του ήπατος ή του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί επίσης να προκαλέσει πυρετό. Η συμμετοχή του προ-οπτικού πυρήνα, του ενδοϋποθαλάμου, με πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές νεόπλασμα μπορεί να οδηγήσει σε πυρετό, διότι ο πρόσθιος υποθάλαμος μεσολαβεί στην εμπύρετο απάντηση. Οι πρωτοπαθείς ηπατικοί όγκοι ή οι μεταστάσεις στο ήπαρ συνδέονται συχνά με πυρετό. Το ήπαρ αποτελεί τμήμα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και περιλαμβάνει τα κύτταρα του Kuffer, που είναι ικανά να παράγουν πυρετογόνες κυτταροκίνες. Οι σπληνικές κακοήθειες που παρουσιάζονται ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας, πρέπει να θεωρούνται ως λεμφώματα και όχι ως ένας ξεχωριστός ιστολογικά τύπος σπληνικής κακοήθειας. Παρότι και άλλοι κακοήθεις συμπαγείς όγκοι, όπως το φλεγμονώδες καρκίνωμα του μαστού, μπορεί να συνδέονται με πυρετούς, δεν παρουσιάζονται ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας, διότι διαγιγνώσκονται άμεσα και δεν πληρούν τα κριτήρια του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας.

Τα παγκρεατικά καρκινώματα αποτελούν μία σπάνια αιτία συμπαγών όγκων που παρουσιάζονται ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας. Οι περισσότεροι ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνωμα εμφανίζουν ανώδυνο ίκτερο διότι τα περισσότερα παγκρεατικά καρκινώματα περιλαμβάνουν την κεφαλή του παγκρέατος. Σε ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνο και πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, ο όγκος συχνά περιλαμβάνει την ουρά του παγκρέατος. Στους ασθενείς αυτούς, δεν εμφανίζεται ίκτερος, που θα μπορούσε να οδηγήσει στην πιθανή αιτιολογία και επιπρόσθετα, αν δεν παρουσιαστεί απόφραξη, ως επιπλοκή του παγκρεατικού καρκίνωματος, δηλαδή χολαγγειΐτιδα, οι παρατεταμένοι πυρετοί δεν είναι συχνοί. Τα παγκρεατικά καρκινώματα, που περιλαμβάνουν την ουρά ή το μεσαίο τμήμα του παγκρέατος, είναι τα μόνα που μπορούν σπάνια να παρουσιαστούν με πυρετό, ως το μοναδικό σημείο κακοήθειας και να πληρούν τα κριτήρια του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας.

Ένας άλλος συμπαγής κακοήθης όγκος που σπάνια παρουσιάζεται ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας είναι το μύξωμα του κόλπου. Τα κολπικά μυξώματα είναι πιο συχνά στον αριστερό κόλπο από ότι στο δεξιό και συχνά συγχέονται με υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα σε ασθενείς με καρδιακό φύσημα και παρατεταμένο εμπύρετο. Οι ασθενείς με μύξωμα του κόλπου συχνά παρουσιάζονται με συμπτώματα παρόμοια με αυτά της υποξείας βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας ή της κακοήθειας, όπως πυρετό, απώλεια βάρους, νυχτερινούς ιδρώτες και κόπωση. Οι παθολογικές εργαστηριακές εξετάσεις όπως η θρομβοκυττάρωση και η υψηλή ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) (>100 mm/h), μπορούν επίσης να μιμηθούν την υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα ή άλλη κακοήθεια. Τα μυξώματα του κόλπου σπάνια επιμολύνονται, κι έτσι η πιθανότητα σύγχρονου μυξώματος και υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα είναι υπερβολικά σπάνια. Η μεταστατική νόσος της καρδιάς συχνά παρουσιάζεται με καρδιακή αρρυθμία παρά ως ένας μακροχρόνιος ανεξήγητος πυρετός.

Κακοήθειες του λεμφοδικτυωτού ιστού:

Η ομάδα των διαταραχών του λεμφοδικτυωτού ιστού, που είναι πιθανότερο να εμφανιστούν ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας, περιλαμβάνουν τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που είναι απότοκα της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ) ή την προλευχαιμία ως μέρος της μυελοϋπερπλαστικής διαταραχής (ΜΥΔ). Κατά τη διάρκεια των βλαστικών κρίσεων, επί απουσίας λοίμωξης, οι οξείες λευχαιμίες συχνά σχετίζονται με πυρετό. Επειδή οι ασθενείς με οξείες λευχαιμίες έχουν συστηματικά συμπτώματα, αναζητούν έγκαιρα ιατρική συμβουλή και η διάγνωση τίθεται με την παρουσία παθολογικών βλαστικών κυττάρων στο επίχρισμα περιφερικού αίματος ή στην εξέταση μυελού. Αυτοί οι ασθενείς δεν παραμένουν αδιάγνωστοι για αρκετό καιρό, ώστε να παρουσιαστούν ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας. Αντίθετα, οι ασθενείς με προλευχαιμία δεν παρουσιάζουν βλάστες στο περιφερικό αίμα, αλλά σε μερικές περιπτώσεις άωρα κύτταρα, τα οποία είναι εμπύρηνα ερυθρά αιμοσφαίρια ή μυελοκύτταρα/μεταμυελοκύτταρα, που αποτελούν απόδειξη του υποκείμενου μυελοκυστικού προβλήματος. Μία βλαστική κρίση είναι συχνά η τελική κοινή οδός για πολλές κακοήθειες, που είχαν προηγουμένως αντιμετωπισθεί με ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία.

Μία βλαστική κρίση της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας δεν είναι σπάνια επιπλοκή των κακοηθειών που αντιμετωπίζονταν παλαιότερα. Η προλευχαιμία που ακολουθείται από ΟΜΛ ή ΜΥΔ, αποτελεί το συχνότερο κλινικό σενάριο σε αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών που παρουσιάζονται ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας. Οι ΜΥΔ μπορεί επίσης να παρουσιασθούν ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας. Παρ’ όλα αυτά, σε ασθενείς με ΜΥΔ που παρουσιάζονται με πυρετό, η διάγνωση της ΟΜΛ ή της προλευχαιμίας πρέπει να θεωρείται ως μία διαγνωστική πιθανότητα.

Οι χρόνιες λευχαιμίες, δηλαδή η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) ή η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), δε συνοδεύονται συνήθως από επίμονους πυρετούς. Οι ασθενείς, με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) ή χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), και πυρετό, θα πρέπει να θεωρείται ότι έχουν λοίμωξη μέχρις αποδείξεως του εναντίου. Ιδιαίτερα οι ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), παρουσιάζουν προδιάθεση για λοίμωξη, εξαιτίας της διαταραγμένης λειτουργίας των Β και των Τ-λεμφοκυττάρων κυρίως από ενδοκυττάρια παθογόνα και παθογόνα με κάψα. Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) και πυρετό αγνώστου αιτιολογίας αλλά χωρίς ενδείξεις λοίμωξης, η πιθανότητα λεμφώματος θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν, αφού η κακοήθης μετατροπή (σύνδρομο Richter ή σύνδρομο μετατροπής) των ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) σε λέμφωμα είναι πιθανή αν και σπάνια.

Το πολλαπλό μυέλωμα είναι μία συχνή λεμφοδικτυωτή κακοήθεια. Οι ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα παρουσιάζουν προδιάθεση για ενδοκυττάρια παθογόνα λόγω της διαταραγμένης λειτουργίας των Β λεμφοκυττάρων. Συνήθως το πολλαπλούν μυέλωμα δε συνοδεύεται από πυρετό και επομένως αποτελεί σπάνια αιτία πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Οι ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που παρουσιάζουν πυρετό, πρέπει να θεωρείται ότι έχουν λοίμωξη μέχρις αποδείξεως του εναντίου. Σε ασθενή με πολλαπλό μυέλωμα που η πιθανότητα λοίμωξης θεωρείται μικρή, αλλά ο ασθενής παρουσιάζει ανεξήγητους πυρετούς, ο πυρετός αγνώστου αιτιολογίας πρέπει να αξιολογείται ως διαγνωστική πιθανότητα. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να αποκλεισθεί, ως αιτία πυρετού, η πλασματοκυτταρική λευχαιμία. Στους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, που δεν παρουσιάζουν κακοήθη μετατροπή σε πλασματοκυτταρική λευχαιμία, ή παρουσιάζουν νεόπλασμα μετά από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, δηλαδή λέμφωμα, ο πυρετός αγνώστου αιτιολογίας πρέπει να θεωρείται ως μία σίγουρη διαγνωστική πιθανότητα.

Διαγνωστικές εξετάσεις σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας οφειλόμενο σε κακοήθειες:

Σε ασθενείς με μακροχρόνιους ανεξήγητους πυρετούς, οι διαγνωστικές εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας και οι επιλεγμένες ακτινολογικές απεικονιστικές μελέτες, μπορεί να είναι χρήσιμες προκειμένου να καθοριστεί μία νεοπλασματική αιτιολογία ή να αποκλεισθεί μία λοιμώδης αιτιολογία.

Για τη διάγνωση του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας, οι εξετάσεις που κατευθύνουν την διάγνωση προς την νεοπλασματική αιτιολογία περιλαμβάνουν, την γενική αίματος, την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ), τα επίπεδα φερριτίνης ορού, την ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού, και τις απεικονιστικές μελέτες. Οι ασθενείς που εμφανίζουν πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, συνήθως έχουν κάνει ακτινολογικές εξετάσεις ρουτίνας, που περιλαμβάνουν την ακτινογραφία θώρακος και κοιλίας. Η αξονική (CT) και η μαγνητική (MRI) τομογραφία της κοιλίας και της πυέλου αποτελούν ουσιώδη στοιχεία της διερεύνησης του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Η αξονική (CT) και η μαγνητική (MRI) τομογραφία της κεφαλής, του θώρακα ή των άκρων ενδείκνυται όταν υπάρχουν συμπτώματα σχετιζόμενα με αυτές τις περιοχές.

Σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας που δεν έχουν εστιακά συμπτώματα, το σπινθηρογράφημα με γάλλιο ή ίνδιο μπορεί να είναι χρήσιμο, προκειμένου να εντοπισθεί η παθολογική διεργασία που είναι υπεύθυνη για το παρατεταμένο εμπύρετο. Τα παθολογικά ευρήματα που ανιχνεύονται στο σπινθηρογράφημα με γάλλιο ή ίνδιο πρέπει να μελετώνται περαιτέρω με αξονική (CT) και/ή μαγνητική (MRI) τομογραφία αυτών των περιοχών, ώστε να δοθούν περαιτέρω ανατομικές πληροφορίες για τη φύση της υποκείμενης διεργασίας,

Τα σπινθηρογραφήματα οστών είναι χρήσιμα για την ανίχνευση οστεομυελίτιδας, που δεν είχε γίνει αντιληπτή, ή των νεοπλασμάτων των οστών. Το σπινθηρογράφημα με γάλλιο είναι εξίσου ευαίσθητο και ειδικό όσο το σπινθηρογράφημα οστών, αλλά το σπινθηρογράφημα με ίνδιο έχει υψηλό ποσοστό ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στην οστεομυελίτιδα.

Σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας και καρδιακό φύσημα θα πρέπει να ληφθούν αιμοκαλλιέργειες για την διάγνωση της υποξείας βακτηριακής ενδοκαρδίτιδα και να αποκλεισθεί το μύξωμα του κόλπου. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να διενεργείται διαθωρακικό ή διοισοφάγειο υπερηχογράφημα καρδιάς, προκειμένου να ανιχνευθούν εκβλαστήσεις σε περίπτωση υποξείας βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας και να ανιχνευθούν καρδιακά νεοπλάσματα, ειδικά κολπικά μυξώματα.

Σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, η δοκιμασία ναπροξένης είναι πολύ χρήσιμη στη διαφορική διάγνωση μεταξύ λοιμώξεων και νεοπλασμάτων. Αν, κατά της δοκιμασίας ναπροξένης, ο ασθενής παρουσιάσει μία ταχεία πτώση του πυρετού, τότε το αίτιο του πυρετού είναι νεοπλασματικό, ενώ μία ήπια πτώση ή καμία αλλαγή στη θερμοκρασία υποδεικνύει λοιμώδη αιτιολογία του πυρετού. Η δοκιμασία ναπροξένης είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε ασθενείς που παρουσιάζουν υποκείμενη κακοήθεια που προδιαθέτει σε λοίμωξη, όπως για παράδειγμα πολλαπλούν μυέλωμα ή χρόνια λεμφογενή λευχαιμία (ΧΛΛ), όπου η αιτιολογία του πυρετού μπορεί να οφείλεται στο υποκείμενο νεόπλασμα ή σε επιπρόσθετη λοίμωξη. Η δοκιμασία ναπροξένης βοηθάει σε αυτή τη διάκριση και είναι ένας μη επεμβατικός, απλός και αξιόπιστος τρόπος για τη διάκριση των νεοπλασματικών από τις λοιμώδεις αιτίες του πυρετός αγνώστου αιτιολογίας

Διαγνωστική προσέγγιση:

Η διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει στοιχεία από το ιστορικό, τη φυσική εξέταση και τις εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας, προκειμένου να περιορισθούν οι διαγνωστικές πιθανότητες που θα οδηγήσουν σε μία οριστική διάγνωση. Στη γενική αίματος, η εύρεση λευκοπενίας, μονοκυττάρωσης, αναιμίας, θρομβοκυττάρωσης, θρομβοπενίας, σχετικής λεμφοπενίας, ηωσινοφιλίας ή βασεοφιλίας, είναι δυνητικά ενδεικτικές υποκείμενης νεοπλασματικής διαταραχής σε ασθενή με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας. Καμία από αυτές τις διαταραχές δεν είναι ειδική, αλλά σε συνδυασμό με άλλες δοκιμασίες μπορούν να αναδείξουν μία νεοπλασματική αιτιολογία.

Η ανεύρεση στην γενική αίματος φυσιολογικού αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) με ανεξήγητη μονοκυττάρωση ή θρομβοκυττάρωση, περιορίζει τις διαφορικές διαγνωστικές πιθανότητες γρήγορα σε χρόνια λοιμώδη νοσήματα, όπως είναι η οστεομυελίτιδα ή η υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα παρά σε ένα λανθάνων νεόπλασμα.

Η ανεξήγητη ηωσινοφιλία ή βασεοφιλία μπορεί να αναδείξει την πιθανότητα κακοήθειας σε έναν ασθενή με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας. Αν οι λοιμώδεις αιτίες μπορούν να αποκλεισθούν ως αίτιο της ηωσινοφιλίας του ασθενούς, όπως οι μυκητιασικές λοιμώξεις και ιδιαίτερα η κοκκιδιομύκωση ή η ιστοπλάσμωση, τότε η ηωσινοφιλία μπορεί να οφείλεται σε αγγειΐτιδα και ιδιαίτερα οζώδη περιαρτηρίτιδα (ΟΠ) ή σε νεοπλασματική διεργασία. Οι αλλεργικές αντιδράσεις δεν περιλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση, διότι η παρουσία εξανθήματος μαζί με το λεπτομερές ιστορικό λήψης φαρμάκων οδηγεί εύκολα στη διάγνωση, και δεν παρουσιάζονται ως μακροχρόνια, αδιάγνωστα εμπύρετα.

Η βασεοφιλία στο περιφερικό αίμα μπορεί να οδηγήσει στη διάγνωση μιας μυελοϋπερπλαστικής διαταραχής ή κακοήθειας. Η σχετική λεμφοπενία μαζί με ηωσινοφιλία ή βασεοφιλία αυξάνει περαιτέρω την πιθανότητα οι πυρετοί του ασθενούς, να έχουν νεοπλασματική αιτιολογία.

Τα άτυπα λεμφοκύτταρα αποκλείουν την πιθανότητα κακοήθειας, αλλά δεν θα πρέπει να συγχέονται με τα ανώμαλα λεμφοκύτταρα, τα οποία είναι ενδεικτικά κακοήθειας. Τα άτυπα λεμφοκύτταρα, παρουσιάζονται συχνότερα σε ιογενείς λοιμώξεις από τον ιό Epstein Barr (EBV), τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV), και τον ανθρώπινο ερπητοϊό-6 (HHV-6), αλλά δεν παρουσιάζονται σε όλες τις ιογενείς λοιμώξεις. Τα άτυπα λεμφοκύτταρα που συνδέονται με ιογενείς λοιμώξεις είναι «ενεργά ιογενή» λεμφοκύτταρα, και δε μοιάζουν μεταξύ τους στο σχήμα ή στη μορφολογία. Αντίθετα, τα «ανώμαλα λεμφοκύτταρα» είναι ακριβώς τα ίδια και έχουν μία μονότονη μορφολογική εμφάνιση. Τα ανώμαλα λεμφοκύτταρα είναι πάντα ενδεικτικά μίας λεμφικής κακοήθειας, για παράδειγμα της οξείας ή χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας.

Η παρουσία μυελοκυττάρων/μεταμυελοκυττάρων ή εμπύρηνων ερυθρών στο περιφερικό αίμα, υποδεικνύει πρόβλημα του μυελού των οστών. Σε αυτές τις περιπτώσεις, θα πρέπει να λαμβάνεται βιοψία του μυελού των οστών, η οποία μπορεί να είναι διαγνωστική της νεοπλασματικής διεργασίας του μυελού, σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας.

Η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη χωρίς να είναι πολύ ειδική. Η διαγνωστική χρησιμότητα της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ), όπως και των άλλων εργαστηριακών δοκιμασιών, εξαρτάται από τη σχέση της με άλλες εργαστηριακές διαταραχές, όπως και από το βαθμό της αύξησης της ταχύτητας καθίζησης των ερυθρών. Ο βαθμός κάθε διαταραχής περιορίζει τις διαγνωστικές πιθανότητες. Παρότι πολλές διαταραχές σχετίζονται με αυξημένη ταχύτητα καθίζησης, μόνο έξι διαταραχές σχετίζονται με πολύ αυξημένη ταχύτητα καθίζηση (>100), όπως η υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα, η οστεομυελίτιδα, τα αποστήματα, οι φαρμακευτικοί πυρετοί, οι νόσοι του κολλαγόνου και οι κακοήθειες. Συχνά, είναι σχετικά εύκολο σε ασθενή με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας να αποκλεισθούν αυτές οι διαγνώσεις με απλές αιματολογικές και εργαστηριακές εξετάσεις.

Τα ηπατικά ένζυμα είναι επίσης χρήσιμα στον περιορισμό των διαγνωστικών πιθανοτήτων. Τα ηπατικά ένζυμα είναι χρήσιμα στην ανάδειξη διηθητικών ηπατικών νόσων, οι οποίες χαρακτηρίζονται από μέτριες ως υψηλές αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης και της γ-γλουταμινικής τρανσφεράσης (γ-GT) και συνδέονται με φυσιολογικές ή σχεδόν φυσιολογικές τρανσαμινάσες του ορού. Οι αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης ή της γ-GT υποδεικνύουν πρωτοπαθή ή μεταστατική νόσο του ήπατος, καθώς και μη νεοπλασματικές διηθητικές ηπατικές νόσους, όπως, για παράδειγμα, το λιπώδες ήπαρ, τα ηπατικά αποστήματα, ή η απόφραξη της χοληφόρου οδού οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Υπάρχουν και άλλες αιματολογικές εξετάσεις που είναι χρήσιμες για τον ασθενή με πυρετός αγνώστου αιτιολογίας, στον οποίο υπάρχει πιθανότητα κακοήθειας. Οι διαταραχές στην ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ορού περιλαμβάνουν την πολυκλωνική γαμμαπάθεια ή το μονοκλωνικό κύμα. Ένα μονοκλωνικό κύμα στην ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ορού είναι ενδεικτικό πολλαπλού μυελώματος ή μακροσφαιριναιμίας του Waldenstrom, ως πιθανότερη διάγνωση.

Μία ήπια μονοκλωνική αύξηση μπορεί να είναι ενδεικτική καλοήθους γαμμαπάθειας των ηλικιωμένων και πρέπει να διαφοροποιείται από το πολλαπλούν μυέλωμα από την παρουσία ή απουσία οστικής ή νεφρικής συμμετοχής και από το μυελόγραμμα. Η πολυκλωνική γαμμαπάθεια είναι ενδεικτική της διαταραγμένης λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων και δευτεροπαθώς των ενεργών Β-λεμφοκυττάρων και η δραστηριότητά τους εκδηλώνεται με την υπερβολική πολυκλωνική παραγωγή γάμμα σφαιρίνης. Η πολυκλωνική γαμμαπάθεια σε έναν ασθενή με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας και καρδιακό φύσημα, είναι ενδεικτική υπέρ κολπικού μυξώματος και κατά της ενδοκαρδίτιδος, διότι οι διαταραχές της ηλεκτροφόρησης των πρωτεϊνών ορού δεν είναι χαρακτηριστικό της υποξείας βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας.

Η αύξηση στην ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ορού του λόγου άλφα1 προς άλφα2 σφαιρινών (α₁/α₂) μπορεί να είναι ενδεικτικές κολλαγονικής αγγειακής νόσου, ή όχι σπάνια, να είναι παρούσες σε ασθενείς με λεμφώματα. Η αύξηση του λόγου α₁/α_{2 ,}θεωρείται συχνά ότι οφείλεται σε αντίδραση οξείας φάσης, αλλά δεν θα πρέπει να ξεχνάμε ότι οι αντιδράσεις οξείας φάσης παραμένουν για καιρό μέχρι να εξαφανισθούν σε ασθενείς που παρουσιάζονται με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας. Στην περίπτωση αυτή, η αύξηση του λόγου α/β σφαιρινών έχει διαφορετική διαγνωστική σημασία.

Η μέτρηση της φερριτίνης ορού είναι μια άλλη πολύ χρήσιμη εξέταση διαλογής για κακοήθεια. Η φερριτίνη του ορού είναι μία πρωτεΐνη οξείας φάσης και μικρές παροδικές αυξήσεις της αναμένονται σε μία οξεία διεργασία. Παρόλα αυτά, πολύ αυξημένα επίπεδα φερριτίνης που επιμένουν σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, δεν οφείλονται σε αντίδραση οξείας φάσης. Τα πολύ αυξημένα επίπεδα φερριτίνης, μπορεί να υποδεικνύουν κολλαγονική αγγειακή νόσο και ιδιαίτερα τη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αν η ρευματοειδής αρθρίτιδα στους ενήλικες μπορεί να αποκλεισθεί, τότε τα πολύ αυξημένα, ανεξήγητα επίπεδα φερριτίνης πρέπει να εγείρουν την υποψία κακοήθειας, μέχρις αποδείξεως του εναντίου. Και πάλι, ο συνδυασμός, αρκετών μη ειδικών διαγνωστικών δοκιμασιών, είναι που παρουσιάζει αυξημένη διαγνωστική ειδικότητα. Για παράδειγμα, μια πολύ αυξημένη φερριτίνη ορού χωρίς άλλα ευρήματα, δεν είναι τόσο ειδική διαγνωστικά, όσο τα αυξημένα επίπεδα φερριτίνης με σχετική λεμφοπενία, με μυελοκύτταρα/μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα και υψηλή ταχύτητα καθίζησης.

Η ανάλυση ούρων είναι χρήσιμη κυρίως στην ανίχνευση μικροσκοπικής αιματουρίας. Σε έναν ασθενή με πυρετός αγνώστου αιτιολογίας, με ανεξήγητη μικροσκοπική αιματουρία, η πιθανότητα του καρκινώματος νεφρού πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν, αν αποκλεισθούν η υπερτροφία προστάτου και οι όγκοι της κύστεως.

Το σπινθηρογράφημα με γάλλιο ή ίνδιο πρέπει να παραγγέλλεται εγκαίρως στη διαγνωστική διερεύνηση, προκειμένου να εντοπιστεί η εστία της εμπύρετης διεργασίας. Αν μία εστιακή ανωμαλία ανιχνευθεί στο σπινθηρογράφημα με γάλλιο ή ίνδιο, τότε πρέπει να διενεργηθεί αξονική (CT) και η μαγνητική (MRI) τομογραφία προκειμένου να καθορισθεί η πιθανή παθολογία στην περιοχή της αυξημένης πρόσληψης. Η αξονική (CT) και η μαγνητική (MRI) τομογραφία κοιλίας /πυέλου θα πρέπει να διενεργούνται σε όλους τους ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, επειδή υπάρχουν πολλές διεργασίες, στην κοιλία ή στην πύελο, που μπορεί να είναι υπεύθυνες για τις περισσότερες λοιμώδεις και μη, διαταραχές που παρουσιάζονται ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας.

Με τον εντοπισμό του οργανικού σύστηματος που συμμετέχει στην εμφάνιση του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας, η καθοριστική διαγνωστική εξέταση πρέπει να είναι σχετικά άμεση. Η βιοψία του ήπατος ενδείκνυται, όταν οι άλλες εργαστηριακές εξετάσεις αναδείξουν διηθητική ηπατική διεργασία. Η βιοψία του νεφρού ενδείκνυται, αν υπάρχει υποψία υπερνεφρώματος. Η βιοψία του μυελού των οστών είναι απαραίτητη, όταν αναγνωρίζεται μία μυελοδυσπλαστική διεργασία ή πιθανολογείται από την παρουσία άωρων κυττάρων στο περιφερικό αίμα. Οι μονοκλωνικές ανωμαλίες στην ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ορού, θα πρέπει να ακολουθούνται από μυελόγραμμα, σε ασθενείς με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας. Η βιοψία του κολπικού μυξώματος μπορεί να είναι απαραίτητη για την οριστική διάγνωση και βέβαια θα πρέπει να λαμβάνεται βιοψία από κάθε λεμφαδένα ή μάζα προκειμένου να καθοριστεί μία ιστολογική εξήγηση για τον πυρετό αγνώστου αιτιολογίας.

Πηγή: Fever of Unknown Origin - Edited by Burke A. Cunha - April, 2007.