Συχνά νοσήματα

Αντιλιπιδαιμικά φάρμακα - Στατίνες

Αξιολόγηση Χρήστη: 0 / 5

Αστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια Ανενεργά
 

Oι στατίνες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας των δυσλιπιδαιμιών. Η χορήγηση στατινών ελαττώνει σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς και την ολική θνητότητα (οι στατίνες αποτελούν τη μόνη κατηγορία χρονίως χορηγούμενων φαρμάκων που ελαττώνουν την ολική θνητότητα και όχι μόνο τη θνητότητα που σχετίζεται με την πάθηση για την οποία χορηγούνται).

Με εξαίρεση την υπερτριγλυκεριδαιμία με τιμές τριγλυκεριδιών νηστείας >500 mg/dL (αυξημένος κίνδυνος παγκρεατίτιδας που απαιτεί την άμεση χορήγηση φιμπράτης), οι στατίνες είναι το πρώτο φάρμακο που χορηγούμε σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, ανεξάρτητα από το είδος της διαταραχής του μεταβολισμού των λιπιδίων.

.

ΣτατίνεςΟι στατίνες είναι ανταγωνιστικοί αναστολείς της ηπατικής αναγωγάσης HMG-CoA (Β-υδροξύ-Β-μεθυλγλουταρικού συνενζύμου Α), του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξύ-3-μεθυλγλουταρικού συνενζύμου Α σε μεβαλονάτη, μια πρόδρομη των στερολών ουσία, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης που έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της σύνθεσης χοληστερόλης ιδιαίτερα στο ήπαρ το οποίο απαιτεί χοληστερόλη ως υπόστρωμα για τη σύνθεση των χολικών οξέων

Στο ήπαρ, για να αντισταθμιστεί η ελάττωση της σύνθεσης χοληστερόλης, αυξάνεται η δραστηριότητα και η σύνθεση των LDL υποδοχέων και η εισροή της LDL χοληστερόλης του πλάσματος σ΄ αυτό και επομένως αυξάνει και ο καταβολισμός της LDL χοληστερόλης.

Οι νέοι αναβαθμιζόμενοι υποδοχείς LDL (apo B/E) αυξάνοντας ενδεχόμενα και την πρόσληψη των VLDL και IDL, μαζί με τον αποκλεισμό της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης ο οποίος καθιστά λιγότερη χοληστερόλη για παραγωγή VLDL, θεωρούνται ότι αποτελούν το μηχανισμό μείωσης των τριγλυκεριδίων του πλάσματος.

Οι στατίνες έχουν ένα φάσμα δράσης παρόμοιο με εκείνο των ρητινών προσρόφησης χολικών οξέων, καθώς μειώνουν, κατά κύριο λόγο, την LDL χοληστερόλη. Όμως, σε αντίθεση με τις ρητίνες, οι οποίες εμφανίζουν την αντίθετη τάση μειώνουν και τα τριγλυκερίδια του ορού. Οι στατίνες είναι πιο αποτελεσματικές στη μείωση της LDL χοληστερόλης από ότι οι ρητίνες προσρόφησης χολικών οξέων, αλλά λιγότερο αποτελεσματικές από ότι οι φιβράτες στη μείωση των τριγλυκεριδίων του ορού και στην αύξηση της HDL χοληστερόλης.

Ο πρώτη στατίνη που αναπτύχθηκε και κυκλοφόρησε, ήταν η λοβαστατίνη, ένας μεταβολίτης των μυκήτων. Η σιμβαστατίνη είναι ένα μεθυλιωμένο παράγωγο της λοβαστατίνης, ενώ η πραβαστατίνη προέρχεται από διαφορετικό μύκητα. Η φλουβαστατίνη, η πρώτη συνθετική στατίνη, είναι μια ρακεμική ένωση, ενώ οι άλλες δύο συνθετικές ενώσεις, η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη, είναι δραστικά εναντιομερή.

Όλα τα παράγωγα των μυκήτων είναι δομικά όμοια, όμως η λοβαστατίνη και η σιμβαστατίνη χορηγούνται ως λακτόνες οι οποίες μετά την απορρόφησή τους μετατρέπονται σε βιολογικώς ενεργά οξέα ανοικτής μορφής, ενώ η πραβαστατίνη και οι συνθετικές στατίνες χορηγούνται όλες σε ενεργή μορφή. Η λοβαστατίνη και η σιμβαστατίνη καθώς και οι μεταβολίτες τους είναι επίσης περισσότερο λιπόφιλες από την πραβαστατίνη η οποία σε σχέση με τις άλλες στατίνες προσδένεται σε μικρότερο βαθμό σε πρωτεΐνες στο πλάσμα. Η πρόσληψη από το ήπαρ κατά την πρώτη διέλευση είναι υψηλή, όμως τα φάρμακα αυτά παρά τη μείωση που προκαλούν στη σύνθεση της χοληστερόλης δεν βλάπτουν τη σύνθεση των αδρενοκορτικοειδών ορμονών και των ορμονών των γονάδων, αν και μπορεί να μειώσουν τον σχηματισμό των ενδιάμεσων προϊόντων της αναγωγάσης του HMG CoA, όπως είναι η ουβικινόνη και δολιχόλη.

 

Αποτελεσματικότητα στατινών:
Στατίνη LDL HDL Τριγλυκερίδια Αρχική δόση Μέγιστη δόση
Ατορβαστατίνη Μείωση 25-40% Αύξηση 5-10% ↓↓ 10mg 80mg
Ροσουβαστατίνη Μείωση 40-50% Αύξηση 10-15% ↓↓ 10mg 40mg
Σιμβαστατίνη Μείωση 25-40% Αύξηση 5-10% ↓↓ 5mg 80mg
Πραβαστατίνη Μείωση 25-40% Αύξηση 5-10% 20mg 40mg
Φλουβαστατίνη Μείωση 20-30% Αύξηση 5-10% 20mg 40mg
Λοβαστατίνη Μείωση 25-40% Αύξηση 5-10% 10mg 80mg

 

Με τις στατίνες μπορεί να επιτευχθεί μείωση κατά 25% - 45% της χοληστερόλης, 30% - 61% της LDL, μέχρι 33% των τριγλυκεριδίων και αύξηση κατά 10% -15% της HDL. Μέχρι πρόσφατα η ατορβαστατίνη ήταν η πλέον αποτελεσματική στατίνη που υπήρχε, μειώνοντας την LDL χοληστερόλη σε ποσοστό 41-61% όταν χορηγούνταν σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς σε δόσεις των 10-80 mg ημερησίως. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η υψηλότερη δόση μειώνει τα τριγλυκερίδια του ορού κατά 45% σε άτομα με υπερτριγλυκεριδαιμία. Ωστόσο, η ροσουβαστατίνη που κυκλοφόρησε μεταγενέστερα, είναι ακόμα πιο αποτελεσματική από την ατορβαστατίνη στη μείωση της LDL χοληστερόλης πάνω από το εύρος δόσης των 10-40 mg που έχει εγκριθεί για αυτήν, αν και από αυτή την άποψη, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά ανάμεσα στα 40 mg ροσουβαστατίνης και στα 80 mg ατορβαστατίνης.

 

Η αποτελεσματικότητα των διάφορων στατινών και δοσολογικών τους σχημάτων στην μείωση της LDL χοληστερόλης

Ατορβαστατίνη

Lipitor®

Φλουβαστατίνη

Lescol®

Πιταβαστατίνη

Livazo®

Λοβαστατίνη

Mevacor®

Πραβαστατίνη

Maxudin®

Ροσουβαστατίνη

Crestor®

Σιμβαστατίνη/Εζετιμίδη

Inegy®

Σιμβαστατίνη

Zocor®

% LDL
----- 40 mg 1 mg 20 mg 20 mg ----- ----- 10 mg 30%
10 mg 80 mg 2 mg 40 mg ή 80 mg 40 mg ----- ----- 20 mg 38%
20 mg ----- 3 mg 80 mg 80 mg 5 mg 10/10 mg 40 mg 41%
40 mg ----- ----- ----- ----- 10 mg 10/20 mg 80 mg 47%
80 mg ----- ----- ----- ----- 20 mg 10/40 mg ----- 55%
----- ----- ----- ----- ----- 40 mg 10/80 mg ----- 63%

Επιπρόσθετα των παραπάνω στατινών ως μονοθεραπεία και του σταθερού συνδυασμού σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη, κυκλοφορούν και οι σταθεροί συνδυασμοί ατορβαστατίνης με εζετιμίμπη - Liptruzet® (10/10, 10/20 και 10/40 mg), πραβαστατίνης με φαινοφιμπράτη - Pravafenix® (40/145 mg), καθώς και σιμβαστατίνης με φαινοφιμπράτη - Cholib® (20/145 και 40/145 mg).

 

Η μεγαλύτερη δραστικότητα της ροσουβαστατίνης και της ατορβαστατίνης στη μείωση της LDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τις άλλες στατίνες αντικατοπτρίζει τον μεγαλύτερο χρόνο παραμονής των συγκεκριμένων φαρμάκων ή των δραστικών τους μεταβολιτών στο ήπαρ που έχει ως αποτέλεσμα την πιο παρατεταμένη αναστολή της αναγωγάσης του HMG CoA και τη μειωμένη έκκριση λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoB. Τα 10-20 mg ημερησίως ατορβαστατίνης σε σύγκριση με την φαινοφιβράτη, ήταν πιο αποτελεσματικά στη μείωση της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς με συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία αλλά λιγότερο αποτελεσματικά στη μείωση των τριγλυκεριδίων και την αύξηση της HDL χοληστερόλης. Ωστόσο, στα άτομα εκείνα που ακολουθούσαν αγωγή με ατορβαστατίνη ο λόγος μη HDL/HDL χοληστερόλη ήταν χαμηλότερος σε σχέση με τα άτομα της φαινοφιβράτης, γεγονός που αντικατοπτρίζει τη μεγαλύτερη μείωση στην LDL.

Η απόλυτη δοκιμασία για οποιονδήποτε παράγοντα μείωσης της χοληστερόλης είναι η ομόζυγος οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH - Familial Hypercholesterolemia) η οποία είναι ανθεκτική στα περισσότερα φάρμακα. Σε αυτά τα άτομα, 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως πέτυχαν 31% μείωση στην LDL χοληστερόλη, μειώνοντας κατά κύριο λόγο τον ρυθμό παραγωγής LDL.

Στα ετεροζυγωτικά άτομα για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στην LDL χοληστερόλη, κατά μέσο όρο σε ποσοστό 57%, αφού στα άτομα αυτά η ανεπάρκεια των LDL υποδοχέων είναι λιγότερο έντονη από ότι στους ομοζυγώτες.

 

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των στατινών
  1. Φιμπράτες (κυρίως η γεμφιμπροζίλη-όχι η φαινοφιμπράτη)
  2. Κουμαρινικά αντιπηκτικά.
  3. Κυκλοσπορίνη.
  4. Ερυθρομυκίνη και άλλα μακρολίδια (κλαριθρομυκίνη).
  5. Ιτρακοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα.
  6. Αντικαταθλιπτικά φάρμακα (nefazodone).
  7. Αναστολείς της πρωτεάσης.
  8. Διϋδροπυριδίνες, καθώς και διλτιαζέμη/βεραπαμίλη (κυρίως με σιμβαστατίνη).
  9. Αμιωδαρόνη (κυρίως με σιμβαστατίνη/λοβαστατίνη).
  10. Χυμός grapefruit.
  11. Φάρμακα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (φαινυντοΐνη, ριφαμπικίνη).
Πηγή: Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014

 

Ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών

  • Οι πιο συχνές παρενέργειες που εμφανίζονται κατά την διάρκεια της θεραπείας με στατίνες είναι οι ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ήπατος σε ποσοστό περίπου 2% των ατόμων, οι οποίες είναι δοσοεξαρτώμενες και συνήθως εξομαλύνονται με την απόσυρση του φαρμάκου ή τη μείωση της δοσολογίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η χορήγηση στατινών σε ασθενείς που έχουν υψηλές τρανσαμινάσες εξαιτίας μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος μπορεί να ελαττώσει τις τιμές των παραμέτρων της ηπατικής βιολογίας.
  • Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια των στατινών είναι η μυοσίτιδα η οποία ορίζεται ως μυϊκός πόνος μαζί με αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK), δέκα φορές μεγαλύτερη από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Σπανίως προκύπτει βαριά ραβδομυόλυση που μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρα νεφρική βλάβη (λόγος για τον οποίο αποσύρθηκε και η συνθετική στατίνη σεριβαστατίνη). Παράγοντες, όπως η προχωρημένη ηλικία, το γυναικείο φύλο, η νεφρική ή η ηπατική δυσλειτουργία, ο υποθυρεοειδισμός και η κατάχρηση αλκοόλ, καθώς και η συγχορήγηση μερικών άλλων φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με τις στατίνες (παραπάνω πίνακας) αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τις στατίνες. Σε μια ανάλυση των δεδομένων από περισσότερους από 30.000 ασθενείς που είχαν λάβει πραβαστατίνη, σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη για μια περίοδο 5 ετών ή περισσότερο διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα της μυοσίτιδας ήταν μόλις 0,1%, πανομοιότυπη δηλαδή με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Στην μελέτη Heart Protection Study, στους ασθενείς που ακολουθούσαν αγωγή με σιμβαστατίνη η συχνότητα αύξησης της CPK πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό ήταν 0,09% εν συγκρίσει με το 0,05% των ασθενών του εικονικού φαρμάκου. Η πιθανότητα εμφάνισης αυτής της επιπλοκής είναι δοσοεξαρτώμενη και αυξάνεται από συγχορηγούμενες θεραπευτικές αγωγές με φάρμακα όπως η κυκλοσπορίνη, η οποία αναστέλλει το μονοπάτι 3Α4 του κυτοχρώματος P450 μέσω του οποίου μεταβολίζονται πολλές στατίνες.
  • Η χορήγηση των στατινών συσχετίζεται με μία μικρή κατά 9% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδη διαβήτη. Η αύξηση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη, είναι πιο συχνή σε γυναίκες και σε ασθενείς με προδιαβήτη ή σε ασθενείς με τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου. Ενδεχόμενα υπάρχει διαφοροποίηση μεταξύ των διαφόρων στατινών όσον αφορά τη διαβητογόνο δράση τους, με την πραβαστατίνη και την πιταβαστατίνη να έχουν πιο ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη δεν αποτρέπει τη χορήγηση στατίνης εάν ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι υψηλός και η σχέση «κόστους»/«οφέλους» ευνοεί τη χορήγηση τους.
  • Πρώιμη εμφάνιση καταρράκτη. Είναι σπάνια, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα.
  • Διαταραχές της πρόσφατης μνήμης και της νοητικής λειτουργίας. Παρατηρούνται πολύ σπάνια, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα.

 

Θεραπευτικές δυνατότητες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες
  1. Επιθετική υγιεινοδιαιτητική αγωγή.
  2. Χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα).
  3. Χορήγηση συνδυασμού εζετιμίμπης (10 mg/ ημέρα) με κολεσεβελάμη (3,8 g/ ημέρα). Η αναμενόμενη μείωση της LDL χοληστερόλης είναι ≈30%. Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός εζετιμίμπης με φαινοφιμπράτη.
  4. Ενδεχόμενη προσεκτική χορήγηση πραβαστατίνης 20 mg/ημέρα ή φλουβαστατίνης 40 mg/ημέρα.
  5. Χορήγηση ροσουβαστατίνης 5 mg ή ατορβαστατίνης 10 mg ανά δεύτερη ημέρα ή δύο φορές την εβδομάδα ή μια φορά την εβδομάδα, σε συνδυασμό με εζετιμίμπη.
  6. Προσδιορισμός των επιπέδων της βιταμίνης 25(OH)D3 και υποκατάστασή της σε περιπτώσεις μειωμένων επιπέδων.
  7. Χορήγηση τροφοφαρμάκων (ARMOLIPID®, 1 δισκίο ημερησίως) σε ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία στις στατίνες (ή δεν επιθυμούν να πάρουν αγωγή με στατίνη). Τα δισκία αυτά περιέχουν μεταξύ των άλλων κυρίως αντιοξειδωτικών ουσιών, μαγιά του κόκκινου ρυζιού (red yeast rice) που περιέχει μονακολίνες, ουσίες οι οποίες συσχετίζονται με τις στατίνες. Τα τροφοφάρμακα πρέπει να χορηγούνται με ιατρική συνταγή και υπό ιατρική παρακολούθηση.
Πηγή: Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014

 

Εκτός των υπολιπιδαιμικών δράσεων οι στατίνες έχουν και πλειοτροπικές δράσεις. Αυτές είναι ευεργετικές δράσεις (αντιφλεγμονώδεις αντιθρομβωτικές και αντιοξειδωτικές δράσεις και βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου) που ως ένα βαθμό είναι ανεξάρτητες από τις δράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και συμβάλουν σημαντικά στην επίτευξη του ευεργετικού κλινικού αποτελέσματος των στατινών.

Μερικές από τις στατίνες έχουν σημαντικό βαθμό νεφρικής απέκκρισης και έτσι σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να τροποποιηθεί η δόση τους ή να μην χορηγούνται καθόλου. Εξαίρεση αποτελούν η ατορβαστατίνη, η πιταβαστατίνη και η φλουβαστατίνη που απεκκρίνονται ελάχιστα από τους νεφρούς και μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας χωρίς μεταβολή της δόσης τους.

Οι στατίνες μπορεί να χορηγούνται σε άτομα >75 ετών αλλά με προσοχή στην ενδεχόμενη αλληλεπίδραση τους με άλλα φάρμακα, στη νεφρική λειτουργία και στη συνύπαρξη άλλων παθήσεων.

Η χορήγηση στατινών (από την ηλικία 8–10 ετών) αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία μείωσης της LDL χοληστερόλης σε παιδιά με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Τα παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με στατίνες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τη σωματική και πνευματική τους ανάπτυξη. Για τους παραπάνω λόγους καλό θα ήταν η χορήγηση στατινών σε παιδιά να γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα.

Η χορήγηση στατινών αντενδείκνυται στην κύηση και τη γαλουχία εξαιτίας του ενδεχόμενου κινδύνου τοξικότητας στο έμβρυο και το νεογνό. Για αυτόν τον λόγο συνιστάται οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που βρίσκονται σε αγωγή με στατίνη να λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα. Σε περίπτωση που αυτές οι γυναίκες επιθυμούν να κυοφορήσουν συνιστάται η διακοπή της στατίνης 3 μήνες πριν την έναρξη της προσπάθειας για επίτευξη σύλληψης. Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει μετά την ολοκλήρωση της γαλουχίας.

 

Πηγή: Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014

Αναζήτηση