Θεματικές ενότητες

Συμπλήρωμα, συστατικά C3 και C4

Το σύστημα συμπληρώματος (complement) είναι σύστημα πρωτεϊνών (β-σφαιρίνες) που υπάρχει στο πλάσμα και σχετίζεται με την ανοσία και την άμυνα του οργανισμού. Περιλαμβάνει πάνω από 30 πρωτεΐνες, από τις οποίες σημαντικότερες είναι οι 9. Συμβολίζονται με το γράμμα C και αριθμούνται από C1 ως C9. Τα συστατικά του συμπληρώματος υπάρχουν στον ορό του αίματος ως ανενεργά προένζυμα, μέχρι να ενεργοποιηθούν. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος οδηγεί σε ένα καταρράκτη αντιδράσεων και αλληλεπιδράσεων, που οδηγούν στην ενεργοποίηση όλων των συστατικών του συστήματος.

Κατά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, παράγονται «πεπτιδικά θραύσματα» από τη διαίρεση των πεπτιδίων C. Τα πεπτιδικά θραύσματα που παράγονται κατά την ενεργοποίηση, συμβολίζονται με μικρά γράμματα, δίπλα στο πεπτίδιο από το οποίο προέκυψαν π.χ. C3a, C3b και αλληλεπιδρούν ώστε να σχηματιστούν συμπλέγματα με ενζυμική δραστηριότητα.

Η ενεργοποίηση του του συστήματος συμπληρώματος γίνεται μέσω 3 οδών, της κλασικής οδού, της εναλλακτική οδού και μέσω της οδού της λεκτίνης. Η κλασική οδός ενεργοποίησης προϋποθέτει την ύπαρξη αντισωμάτων, αρχίζει με το σχηματισμό συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος (ανοσοσυμπλεγμάτων) και περιλαμβάνει την ενεργοποίηση 9 πρωτεϊνών, που συμβολίζονται με C1 μέχρι C9. Σε κάθε βήμα της διαδικασίας ενεργοποίησης, το παραγόμενο προϊόν είναι ένα ένζυμο που καταλύει την πρωτεΐνη που συμμετέχει στο επόμενο βήμα. Έτσι αρχικά ο παράγοντας C1q συνδέεται με το αντίσωμα και ενεργοποιείται και δρα στο C4, το C4 διασπάται σε C4a και C4b, το C4b συνδέεται με το C2b και οδηγεί στη δημιουργία του C3-κονβερτάση η οποία ενεργοποιεί το C3, που με τη σειρά του διασπάται σε C3a και C3b. Το C3b έχει την ιδιότητα να συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου-στόχου και μπορεί να συνδεθεί με την C3 κονβερτάση (C4b,2b) και να σχηματίσει την C5-κονβερτάση που ενεργοποιεί τον παράγοντα C5. Με την δράση της C5 κονβερτάσης ο παράγοντας C5 διασπάται σε C5a και C5b. Το C5b συνδέεται με τους παράγοντες C6 και C7 για να σχηματίσουν στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης το σύμπλεγμα C5b,6,7 που συνδέεται με τον C8 και διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου-στόχου. Ο παράγοντας C9 συνδέεται με το σύμπλεγμα C5b,6,7,8 και ακολουθεί πολυμερισμός του παράγοντα C9 γύρω από το σύμπλεγμα C5b,6,7,8. Έτσι, σχηματίζεται το «σύμπλεγμα επίθεσης στην μεμβράνη». Ο πολυμερισμός του παράγοντα C9 οδηγεί στον σχηματισμό μεγάλου αριθμού μορίων (πάνω από 16 μόρια) που συνδέονται στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης του κυττάρου-στόχου για να σχηματίσουν πόρους, διαμέτρου 100 Å. Το γεγονός αυτό έχει σαν συνέπεια την λύση του κυττάρου-στόχου.

Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος μέσω της εναλλακτικής οδού εμφανίζεται νωρίτερα από την κλασική οδό. Η εναλλακτική οδός δεν απαιτεί την ύπαρξη αντισώματος και συμβαίνει όταν ένας ενεργοποιημένος παράγοντας του συμπληρώματος (π.χ. C3b) έρθει σε επαφή με την επιφάνεια ενός παθογόνου. Ο C3b μπορεί να παραχθεί σε φυσιολογικές καταστάσεις, κατά την υδρόλυση του C3 σε C3a και C3b, κατά την ενεργοποίηση της κλασικής οδού ή κατά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος από πρωτεάσες που απελευθερώνονται από φαγοκύτταρα, βακτήρια, ή τραυματισμένους ιστούς ή βρίσκονται στο δηλητήριο της κόμπρας. Ο παράγοντας C3b συνδέεται με τον παράγοντα Β (factor B) (αντίστοιχο του C2 της κλασικής οδού), σχηματίζοντας το σύμπλεγμα C3bB. Το σύμπλεγμα C3bB συνδέεται με τον παράγοντα D (factor D), ο οποίος διασπά τον παράγοντα Β στα τμήματα Ba και Bb. Το τμήμα Bb συνδέεται με τον παράγοντα C3b, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό του συμπλέγματος C3bBb. Το σύμπλεγμα C3bBb, δρα σαν C3-κονβερτάση, που διασπά τον παράγοντα C3 σε C3a και C3b. Το C3b τμήμα συνδέεται με τον παράγοντα Β (C3bB) και επαναλαμβάνεται ο κύκλος, με τελικό αποτέλεσμα να πολλαπλασιάζεται η ποσότητα του παραγόμενου παράγοντα C3. Αυτός ο πολλαπλασιασμός του παράγοντα C3 περιορίζεται από το γεγονός ότι ο παράγοντας Β απομακρύνεται πολύ γρήγορα από τον παράγοντα C3b. Ο ρυθμός απομάκρυνσης του παράγοντα Β από το σύμπλεγμα C3bB ρυθμίζεται από μια πρωτεΐνη του ορού, την προπερδίνη.

Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος μέσω της λεκτίνης δεν απαιτεί την ύπαρξη αντισώματος για την ενεργοποίηση. Οι λεκτίνες είναι πρωτεΐνες που δεσμεύονται σε συγκεκριμένους υδρογονάνθρακες. Η ειδική λεκτίνη που ενεργοποιεί το συμπλήρωμα, είναι πρωτεΐνη της οξείας φάσης, που παράγεται κατά τη φλεγμονή. Συνδέεται σε κατάλοιπα μαννόζης και ενεργοποιείται. Ο μηχανισμός μοιάζει με εκείνον της κλασικής οδού, γιατί μετά την ενεργοποίηση, μέσω της δράσης των C4 και C2, γίνεται παραγωγή C5-κονβερτάσης.

 

Και οι τρεις οδοί οδηγούν στη δημιουργία του «συμπλέγματος μεμβρανικής επίθεσης (membrane attack complex -MAC)» που δημιουργεί ένα «κανάλι» που επιτρέπει την ελεύθερη είσοδο ιόντων και μπορεί να λύσει μεγάλο αριθμό βακτηρίων. Για να αποφεύγεται η ανεξέλεγκτη δράση του συμπληρώματος, υπάρχουν μηχανισμοί που ρυθμίζουν τη δράση του όπως η δημιουργία κατά την ενεργοποίηση ασταθών μορίων που απενεργοποιούνται αυτόματα ή η ρύθμιση από άλλες πρωτεΐνες που δρουν πάνω στους παράγοντες του συμπληρώματος (Η, Ι, S, αναστολέας C1, απενεργοποιητής αναφυλατοξίνης κλπ) ή επιταχύνουν τη διάσπασή τους.

Πρωτεΐνες του συμπληρώματος και η δράση τουςΠρωτεΐνες του συμπληρώματος και η δράση τους

Οι λειτουργίες του συστήματος συμπληρώματος είναι οι εξής:

  • Η άμεση λύση (καταστροφή) των κυττάρων, βακτηρίων και ιών (τα 5 τελευταία ενεργοποιημένα συστατικά C5-C9 συνδυάζονται και σχηματίζουν το «σύμπλεγμα μεμβρανικής επίθεσης», που προσβάλλει τη μεμβράνη των κυττάρων, όπου δημιουργεί μεγάλους πόρους που οδηγούν σε καταστροφή ειδικά των Gram- βακτηρίων).
  • Οψωνισμός (επαγωγή φαγοκυττάρωσης αντιγόνων). Τα συστατικά του συμπληρώματος C3b και C4b λειτουργούν ως οψωνίνες. Συνδέονται στα βακτήρια και τα καθιστούν πιο ευάλωτα στην φαγοκυττάρωση, γιατί τα φαγοκύτταρα έχουν υποδοχείς του συμπληρώματος (CR1).
  • Επαγωγή φλεγμονής και έκκριση ανοσορυθμιστικών μορίων. Εκτός από το «σύμπλεγμα μεμβρανικής επίθεσης», έχουν σημασία και τα μικρότερα πεπτίδια C3a, C4a, C5a που ονομάζονται αναφυλατοξίνες. Τα πεπτίδια αυτά συνδέονται σε ειδικοί υποδοχείς κυττάρων του ανοσοποιητικού (ιστιοκύτταρα και βασεόφιλα). Η σύνδεση αυτή προκαλεί εξειδικευμένες κυτταρικές λειτουργίες, που οδηγούν σε φλεγμονώδη αντίδραση και έκκριση ανοσορυθμιστικών ουσιών. Επάγουν την προσκόλληση στο ενδοθήλιο των μονοκυττάρων και ουδετεροφίλων, την εξαγγείωση και τη μετανάστευση στους ιστούς.
  • Κάθαρση ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπλήνα και το ήπαρ (η κάθαρση έχει μεγάλη σημασία σε αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. ερυθηματώδη λύκο) όπου παράγονται μεγάλες ποσότητες ανοσοσυμπλεγμάτων).

Στην κλινική πράξη η αξιολόγηση της λειτουργίας του συστήματος συμπληρώματος γίνεται για να καθοριστεί εάν οι ανεπάρκειες αυτών των πρωτεϊνών συμβάλλουν στην αύξηση των λοιμώξεων ή στην αυξημένη αυτοάνοση δραστηριότητα και συνήθως μετριούνται τα δύο συστατικά του (C3 και C4). Το συστατικό C3 εμπλέκεται τόσο στην κλασική όσο και στην εναλλακτική οδό ενεργοποίησης και αποτελεί περίπου το 70% του συνόλου της πρωτεΐνης του συμπληρώματος. Το συστατικό C4 εμπλέκεται μόνο στην κλασική οδό και τα άτομα που είναι ανεπαρκή στο συστατικό C4 έχουν μειωμένη αντίσταση στις λοιμώξεις.

Φυσιολογικές τιμές:

  • C3: 83-177 mg/dL (0.83-1.77 g/ L)
  • C4: 15-45 mg/dL (0,15-0,45 g/L)

Πιθανές ερμηνείες παθολογικών τιμών:

Συμπλήρωμα C3

Αυξημένες τιμές συμπληρώματος C3 παρατηρούνται σε:

  • Λοιμώξεις.
  • Φλεγμονές.
  • Κακοήθειες με μεταστάσεις.
  • Νεκρωτική νόσο.
  • Ρευματικό πυρετό.
  • Ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Μειωμένες τιμές συμπληρώματος C3 παρατηρούνται σε:

  • Αναιμία.
  • Οξεία σπειραματονεφρίτιδα.
  • Νευρική ανορεξία.
  • Αρθραλγίες.
  • Κοιλιοκάκη.
  • Χρόνια ενεργό ηπατίτιδα.
  • Χρόνια ηπατική νόσο.
  • Κίρρωση.
  • Συγγενή ανεπάρκεια συμπληρώματος C3.
  • Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη.
  • Μικτή ανοσοανεπάρκεια.
  • Υποσιτισμό.
  • Πολλαπλό μυέλωμα.
  • Πολλαπλή σκλήρυνση.
  • Απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος.
  • Σηψαιμία.
  • Ορονοσία.
  • Υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.
  • Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.
  • Ουραιμία.

Συμπλήρωμα C4

Αυξημένες τιμές συμπληρώματος C4 παρατηρούνται σε:

  • Καρκίνο.
  • Νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα.
  • Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα.

Μειωμένες τιμές συμπληρώματος C4 παρατηρούνται σε:

  • Χρόνια ενεργό ηπατίτιδα.
  • Συγγενή ανεπάρκεια συμπληρώματος C4.
  • Κρυοσφαιριναιμία.
  • Σπειραματονεφρίτιδα.
  • Κληρονομικό αγγειοοίδημα.
  • Μικτή ανοσοανεπάρκεια.
  • Νεφρίτιδα του λύκου.
  • Απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος.
  • Ορονοσία.
  • Υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.
  • Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Παράγοντες που συμβάλλουν σε μη φυσιολογικές τιμές των συστατικών του συμπληρώματος C3 και C4 κατά τον έλεγχο:

  • Η αιμόλυση του προς εξέταση δείγματος αίματος μπορεί να μεταβάλλει τα αποτελέσματα της εξέτασης.

 

Πηγή: McGraw-Hill’s Manual of Laboratory & Diagnostic Tests - Complement Assay (C3 and C4 Complement).

Αναζήτηση