Τα ανθρώπινα γονίδια BRCA1 (breast cancer type 1 susceptibility gene) και BRCA2 (breast cancer type 2 susceptibility gene) ανήκουν στην κατηγορία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, γονίδια δηλαδή των οποίων η φυσιολογική λειτουργία παρεμποδίζει την ογκογένεση. Και τα δύο γονίδια εμπλέκονται στη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος και συγκεκριμένα, στο μονοπάτι του ομόλογου ανασυνδυασμού για την επιδιόρθωση της διπλής έλικας του DNA. Μεταλλάξεις σε αυτά έχουν συσχετιστεί με τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών. Στον γυναικείο πληθυσμό, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού ή/και των ωοθηκών αυξάνει σε μεγάλο βαθμό αν έχει κληρονομηθεί μετάλλαξη έλλειψης (επιβλαβής) στα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Επιπλέον, οι ίδιες μεταλλάξεις στον ανδρικό πληθυσμό προκαλούν καρκίνο του μαστού.

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 ήταν τα πρώτα γονίδια που εντοπίστηκαν, ενοχοποιήθηκαν και συσχετίστηκαν με τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών, του προστάτη και του εντέρου.

Ογκοκαταστολέας BRCA1

Εικόνα 1. Χρωμοσωμικός εντοπισμός του γονιδίου BRCA1Εικόνα 1. Χρωμοσωμικός εντοπισμός του γονιδίου BRCA1Το γονίδιο BRCA1 συμβάλλει στην αποτροπή εμφάνισης όγκων του μαστού σε υγιή άτομα. Διαδραματίζει ένα καθοριστικό ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA, στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και στην διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος. Επίσης, το γονίδιο BRCA1 αποτελείται από 22 εξώνια που εκτείνονται σε περίπου 110 kb του DNA στη χρωμοσωμική περιοχή 17q21 (Εικόνα 1). Υπάρχουν περισσότερες από 600 γνωστές μεταλλάξεις του BRCA1, η πλειοψηφία των οποίων αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού.

Το προϊόν του γονιδίου BRCA1 είναι πρωτεΐνη που ρυθμίζει τόσο την κυτταρική ανάπτυξη όσο και την διαίρεση των κυττάρων που σχηματίζουν τους γαλακτοφόρους πόρους του μαστού. Εάν το συγκεκριμένο γονίδιο υποστεί μετάλλαξη, τότε η παραγόμενη πρωτεΐνη είναι ανίκανη να ελέγξει την κυτταρική διαίρεση επιτρέποντας στα κύτταρα του μαστού να δώσουν καρκινικές μορφές. Αποτελείται από 1863 αμινοξέα με περιοχές μοτίβου δαχτύλου ψευδαργύρου κοντά στο αμινοτελικό άκρο. Επίσης, ένα mRNA 7.8-kb έχει εντοπιστεί στους όρχεις, στο μαστό και στις ωοθήκες. Φαίνεται πως υπάρχει ένα πολύπλοκο πρότυπο εναλλακτικού ματίσματος.

Η κωδικοποιούσα πρωτεΐνη συνδέεται με ογκογονικούς καταστολείς, με αισθητήριες πρωτεΐνες καταστροφής του DNA και με σηματοδοτικούς αισθητήρες για το σχηματισμό ενός μεγάλου, πολλαπλών υπομονάδων, πρωτεϊνικού συμπλέγματος γνωστού ως BASC (BRCA1-associated genome surveillance complex). Επίσης, η πρωτεΐνη BRCA1 συνδέεται με την RNA πολυμεράση II και μέσω του καρβοξυτελικού άκρου αλληλεπιδρά με συμπλέγματα δεακετυλασών των ιστονών. Ουσιαστικά, συμβάλλει στην μεταγραφή του DNA, στην επιδιόρθωση θραύσης της διπλής έλικας του DNA και στον ανασυνδυασμό.

Ογκοκαταστολέας BRCA2

Εικόνα 2. Χρωμοσωμικός εντοπισμός του γονιδίου BRCA2Εικόνα 2. Χρωμοσωμικός εντοπισμός του γονιδίου BRCA2Το γονίδιο BRCA2 περιέχει 27 εξώνια και εδράζεται στη χρωμοσωμική περιοχή 13q12.3 (Εικόνα 2). Τόσο το γονίδιο BRCA1 όσο και και το γονίδιο BRCA2 έχουν ένα μεγάλο εξώνιο, το εξώνιο 11, μεταφραστικές περιοχές εκκίνησης στο εξώνιο 2 και κωδικοποιούσες περιοχές πλούσιες σε βάσεις Α-Τ. Τέλος, σε πειράματα απώλειας ετεροζυγωτίας του αλληλίου αγρίου τύπου έχει αποδειχτεί πως το γονίδιο BRCA2 είναι ογκοκαταστολέας.

Η πρωτεΐνη BRCA2 έχει μήκος 3418 αμινοξέων. Περιέχει αρκετές επαναλήψεις ενός μοτίβου 70 αμινοξέων, που ονομάζεται BRC μοτίβο. Το συγκεκριμένο μοτίβο μεσολαβεί στην πρόσδεση της RAD51 ρεκομπινάσης, η οποία χρησιμεύει στην επιδιόρθωση του DNA. Πρέπει, επιπλέον, να σημειώσουμε πως υψηλά επίπεδα έκφρασης του BRCA2 εντοπίζονται στους ιστούς του μαστού και του θύμου αδένα και χαμηλότερα επίπεδα γίνονται εμφανή στους πνεύμονες, στις ωοθήκες και στην σπλήνα.

Διάφορες ελλείψεις στο γονίδιο BRCA2 έχουν ταυτοποιηθεί και ενοχοποιηθεί για εκδηλώσεις διαφορετικών τύπων καρκίνου. Μερικοί από αυτούς είναι:

  • Ο παγκρεατικός καρκίνος τύπου 2 (PNCA2). Είναι κακοήθες νεόπλασμα του παγκρέατος. Όγκοι μπορούν να εκφύονται τόσο από εξωκρινή όσο και από ενδοκρινή τμήματα του παγκρέατος, αλλά το 95% αυτών αναπτύσσονται στα εξωκρινή τμήματα συμπεριλαμβάνοντας το επιθήλιο των πόρων, τα κυψελιδικά κύτταρα, το συνδετικό και λεμφικό ιστό.
  • Ο καρκίνος μαστού και ωοθηκών τύπου 2 (BROVCA2). Χαρακτηριστικό γνώρισμα των προσβαλλόμενων οικογενειών είναι η πρόωρη, ηλικιακά, έναρξη <50 ετών του καρκίνου του μαστού, η αυξημένη πιθανότητα αμφίπλευρων όγκων και αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων σε συγκεκριμένα όργανα, όπως ο προστάτης.
  • Η αναιμία Fanconi. Αποτελεί μια δυσλειτουργική κατάσταση που επηρεάζει όλα τα στοιχεία του μυελού των οστών και προκαλεί αναιμία, λευκοπενία και θρομβοπενία. Συσχετίζεται με καρδιακές και νεφρικές δυσμορφίες, δυσμορφίες των άκρων, δερματικές χρωστικές αλλαγές και με προδιάθεση στην ανάπτυξη κακοήθη όγκου.
  • Το γλοίωμα τύπου 3 (GLM3). Το γλοίωμα είναι καλοήθες ή κακοήθες νεόπλασμα του κεντρικού νευρικού συστήματος προερχόμενο από τα νευρογλοιακά κύτταρα.

Θεραπευτική προσέγγιση

Στην περίπτωση που κάποιες μεταλλάξεις απενεργοποιήσουν τη λειτουργία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων BRCA1 ή/και BRCA2, γίνονται εμφανείς κάποιες μορφές καρκίνου. Η προσέγγιση της αντιμετώπισής τους από την ιατρική κοινότητα γίνεται πάντα με τον εξατομικευμένο κίνδυνο του κάθε ασθενή και το ιδιαίτερο προφίλ του. Οι συνήθεις επιλογές που έχει τόσο ο ασθενής όσο και ο ιατρός είναι οι ακόλουθες:

  • Η χειρουργική επέμβαση
  • Η χημειοθεραπεία
  • Οι στοχευμένες θεραπείες
  • Η ακτινοβολία
  • Η ορμονική θεραπεία

Βιβλιογραφία

Προτείνετε αυτό το άρθρο

Προτείνετέ το στο FacebookΠροτείνετέ το στο Google PlusΠροτείνετέ το στο TwitterΠροτείνετέ το στο LinkedIn

Translate

sqenfrdeitptrorues

Παπαθανασίου Αναστάσιος - Ειδικός Παθολόγος
Κοραή 4, 454 44 Ιωάννινα

Η ιστοσελίδα IoanninaMed.gr ελέγχθηκε από την Norton Internet Security Η ιστοσελίδα IoanninaMed.gr ελέγχθηκε από την McAffe Internet Security